基于内质网应激触发铁死亡探讨益气养阴活血方改善糖尿病肾病大鼠肾损伤的作用机制

摘要

目的 探讨益气养阴活血方改善糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)大鼠肾损伤的机制。方法 雄性SD大鼠采用高脂高糖饲料喂养联合单次腹腔注射链脲佐菌素建立DN模型，按随机数字表法分为模型组、缬沙坦组、益气养阴活血方等剂量(益等)组、益气养阴活血方高剂量(益高)组，从造模第10周起各治疗组灌胃给药，灌胃6周后检测各组大鼠24 h尿蛋白定量(24h-UTP)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、葡萄糖(GLU)、总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG);ELISA检测血清丙二醛(MDA)水平；Western blot检测大鼠肾组织XBP1、HRD1、Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达；qRT-PCR检测大鼠肾组织XBP1、HRD1、Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA表达水平；HE染色观察各组大鼠肾组织病理学变化。结果 模型组大鼠24h-UTP、BUN、SCr、GLU、CHOL、TG水平较正常对照均明显升高(均P<0.01),血清MDA水平显著升高(P<0.01),肾组织XBP1、HRD1蛋白及mRNA表达显著升高(均P<0.01),Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白及mRNA表达明显降低(均P<0.01),肾脏病理损伤严重。与模型组比较，缬沙坦组、益等组、益高组24h-UTP、BUN、SCr、GLU、CHOL、TG水平均显著降低(均P<0.01),血清MDA水平显著降低(P<0.01),肾组织XBP1、HRD1蛋白及mRNA表达明显降低(均P<0.01),Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白及mRNA表达显著升高(均P<0.01),肾脏病理得到改善。结论 益气养阴活血方可能通过调节XBP1/HRD1/Nrf2信号通路抑制内质网应激的发生，减轻铁死亡损伤，保护肾功能，改善肾损伤。

关键词

益气养阴活血方 / 糖尿病肾病 / 内质网应激 / 铁死亡 / XBP1/HRD1信号通路

基金资助

国家自然科学基金面上项目（No.82074493）; 河南省卫生健康委员会河南省中医药科学研究专项重点课题（No.2024ZY1002）; 河南省中医药学科领军人才项目[No．豫卫中医函（2021）8号]; 河南省中医药科学研究重大专项（No.2023ZYZD02）