FBN1基因新发突变致散发性马凡综合征的遗传学分析

摘要

目的 探究3个无家族史的马凡综合征(MFS)患者的遗传学病因并分析检出突变的致病性。方法 选取2024～2025年于西京医院就诊的3个没有家族史的典型MFS患者作为研究对象。采用回顾性研究方法，收集3个家系相关临床资料。采集3个家系先证者及其家系成员的外周血样，并提取基因组DNA;采用全外显子组测序(WES)筛查变异位点。采用Sanger测序法对3个家系先证者及家系成员的FBN1基因变异位点进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的《遗传变异分类标准与指南》,对检出的变异位点进行致病性评级。用Mutation Taster在线工具和Swiss-Pdb Viewer软件分析变异对蛋白结构的影响。结果 (1)临床特征：3个家系先证者均有心血管系统异常表现，家系1和2先证者表现出眼部异常症状，3个家系的先证者均表现出骨骼系统异常症状。(2)基因检测结果：3个MFS家系共检测出3个FBN1基因变异位点，分别为c.3787T>G(p.Cys1263Gly)、c.5965T>C(p.Cys1989Arg)和c.6610T>G(p.Cys2204Gly),涉及3个不同的外显子。(3)基因变异位点致病性评级结果：根据《遗传变异分类标准与指南》,3个变异被评级为可能致病性变异。3个变异位点经查阅数据库及相关文献，均未见报道，确定为新的变异位点。经父母筛查验证，3个突变确定为新发(de novo)变异。(4)生物信息学分析结果：SIFT和PolyPhen-2软件对c.3787T>G(p.Cys1263Gly)、c.5965T>C(p.Cys1989Arg)和c.6610T>G(p.Cys2204Gly)3个变异位点的蛋白质功能预测结果均为有害性变异。通过氨基酸同源序列比对分析发现，3个新变异位点在不同物种的FBN1蛋白中高度保守。通过蛋白三维结构比对分析发现，c.6610T>G(p.Cys2204Gly)变异位点在氨基酸附近氢键发生改变，验证了FBN1基因变异与MFS之间的关系。结论 本研究共发现了3个FBN1基因新变异位点，拓展了MFS的变异谱和表型谱，并经父母检测验证3个变异均为de novo突变，解释了无家族史的MFS散发病例的病因，为遗传咨询和疾病诊疗提供了依据。

关键词

马凡综合征 / FBN1基因 / 新发突变 / 全外显子测序 / 家系筛查