乳腺癌可选择性多聚腺苷酸化及其相关因素系统分析

摘要

目的 旨在通过整合多组学和临床信息，全面分析乳腺癌(breast cancer, BRCA)中特异性可选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation, APA)的变化及其预后价值，并深入挖掘相关的关键上下游调控因素。方法 整合来自TCGA和GTEx队列的多个组学数据集，以鉴定BRCA中失调的APA事件。进一步结合临床信息，并使用LASSO Cox回归分析，筛选与预后相关的APA事件。通过结合多元线性回归分析和LASSO回归分析，鉴定潜在调控预后APA事件的上游APA因子以及相关的体细胞突变。最后，基于miRNA-3′非翻译区(3′untranslated regions, 3′UTR)调控信息，分析APA伴随的下游miRNA结合位点的变化。结果 通过对BRCA中APA谱的分析，揭示了广泛的APA失调现象，这些失调APA事件中77.37%为转录本缩短，且主要影响了癌症和免疫过程。筛选出112个与BRCA预后相关的APA事件，并基于其中10个核心APA事件，构建了总生存期(overall survival, OS)预测特征。进一步的分析表明，SNRNP70和PABPN1是APA失调的关键调控因子。其中SNRNP70的下调可能导致APA介导的STARD10转录本缩短。此外，体细胞突变与BRCA中82.44%的失调APA事件相关，可以通过改变基因功能来影响APA。通过构建BRCA的APA-miRNA网络，进一步发现STARD10的3′UTR缩短使其表达能够逃避miR-325-3p的抑制。结论 研究发现了一系列与BRCA预后相关的APA事件及其关键上下游调控因素，研究结果将有助于APA调控机制的深入理解。

关键词

可选择性多聚腺苷酸化 / 乳腺癌 / 预后分析 / miRNA调控网络 / 致癌基因