生物信息学和机器学习策略识别骨关节炎炎性衰老生物标志物与临床验证

摘要

目的 本研究旨在识别骨关节炎（osteoarthritis, OA）中炎性衰老生物标志物。方法 GEO(Gene Expression Omnibus)数据库获得年轻OA和老年OA微阵列基因谱，人类衰老基因组资源数据库（Human Aging Genome Resource,HAGR）获得衰老相关基因（aging-related genes, ARGs）。筛选获得年轻OA与老年OA的差异基因，再与ARGs取交集得到OA衰老相关基因。富集分析揭示OA衰老相关标志物的潜在机制。3种机器学习方法识别OA核心衰老标志物，受试者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲线评估其诊断OA炎性衰老的能力。收集临床OA患者外周血单核细胞验证衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）因子和衰老标志物的表达。结果 总共获得45个衰老相关标志物，主要参与对细胞衰老、细胞周期、炎症反应等的调控。3种机器方法筛选得出5个核心衰老标志物（FOXO3、MCL1、SIRT3、STAG1和S100A13）。纳入20例正常组，40例OA患者，包括年轻组和老年组各20例。与年轻组相比，老年组OA中C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素（interleukin, IL）-6、IL-1β上升，IL-4水平下降（P<0.01）;FOXO3、MCL1、SIRT3 mRNA表达下降，STAG1和S100A13 mRNA表达上升（P<0.01）。Pearson相关性分析表明选定的标志物与红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、IL-1β、IL-4、CRP、IL-6指标相关。5个核心衰老基因ROC曲线下面积均大于0.8，列线图预测模型中校正曲线的C-index为0.755，模型校准能力较好。结论 FOXO3、MCL1、SIRT3、STAG1和S100A13可作为OA炎性衰老的新型诊断分子标志物和潜在治疗靶点。

关键词

骨关节炎 / 炎性衰老 / 衰老相关分泌表型 / 机器学习 / 生物标志物

基金资助

国家自然基金面上项目（No.82274310）;; 安徽省高等学校科学研究项目（自然科学类）重点项目（No.2022AH050449）;; 安徽省中医药领军人才项目（中医药发展秘[2018]23号）;; 高水平中医药重点学科建设项目——中医痹病学（No.zyyzdxk-2023100）;; 青年人才培养项目“杏林青秀培育计划”（No.0500-48-65）;; 安徽省高校2023年自然科学重大项目（No.2023AH040112）;; 安徽现代中医内科应用基础与开发研究省级实验室（No.2016080503B041）资助