靶向递送雷公藤甲素通过抑制JAK2-STAT1信号通路改善糖尿病肾病（英文）

摘要

目的 炎症与纤维化是糖尿病肾病（DN）的重要病理特征。雷公藤甲素（TP）具有抗炎抗纤维化作用，但其改善DN的机制尚未明确。CREKA（半胱氨酸-精氨酸-谷氨酸-赖氨酸-丙氨酸）五肽可特异性结合纤维连接蛋白（FN）,CREKA修饰脂质体（CREKA-Lip）是一种新型FN靶向给药系统。本研究旨在探究TP对糖尿病db/db小鼠的治疗作用，并评估CREKA-Lip包载能否增强TP疗效并降低其多器官毒性。方法 8周龄糖尿病db/db小鼠随机分组，经尾静脉每周2次分别注射溶剂、游离TP或CREKA-Lip/TP，持续10周。检测尿液及血清指标；收集肾脏、心脏、肝脏和睾丸进行病理学评估；基于Cytoscape平台结合插件构建蛋白互作网络并筛选核心靶点，明确TP抗DN的作用靶点；通过qPCR、Western blot、免疫组化及免疫荧光法检测DN糖尿病小鼠肾脏及高糖处理的小鼠系膜细胞、足细胞中炎症、纤维化、凋亡及脂代谢相关指标。结果 TP给药可降低糖尿病小鼠空腹血糖，减轻肾小球系膜区扩张，显著抑制肾脏炎症反应、纤维化及细胞凋亡，并改善脂代谢紊乱。网络药理学、分子对接及转录组学联合分析表明，TP通过抑制JAK2-STAT1信号通路改善DN。体外实验证实，TP通过抑制高糖诱导的JAK2-STAT1通路磷酸化，减少系膜细胞胶原生成，减轻足细胞凋亡并改善脂代谢。此外，与游离TP相比，CREKA-Lip/TP能更有效且稳定地降低尿白蛋白/肌酐比值（ACR），对系膜区扩张的抑制作用更强，且给药期间未诱发全身毒性。结论 TP通过抑制JAK2-STAT1通路活化，改善肾脏炎症、纤维化、凋亡及脂质稳态，从而减轻DN。基于CREKA-Lip的FN靶向递送可增强TP疗效并降低多器官毒性。

关键词

糖尿病肾病 / 雷公藤甲素 / STAT1 / 多肽脂质体 / 药物毒性