2型气道炎症性疾病潜在分子靶点的孟德尔随机化分析

摘要

目的 通过孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）及共定位分析，系统探索2型气道炎症性疾病潜在的病理分子和治疗靶点。方法 本研究以4 302个可用药血浆蛋白作为暴露因素，利用其顺式表达数量性状位点（cisexpression quantitative trait loci, cis-eQTL）作为工具变量，进行转录水平MR分析。疾病结局数据集来源于英国生物银行和芬兰队列，分别用于发现分析和重复验证。对于成功验证的蛋白，进一步使用顺式蛋白质数量性状位点（cis-protein quantitative trait loci, cis-pQTL）进行蛋白水平MR分析。结合共定位分析、反向MR分析及中介分析，探讨这些血浆蛋白与过敏性鼻炎（allergic rhinitis, AR）、哮喘（asthma, AS）和鼻息肉（nasal polyps, NP）的关联。结果 对2 528个蛋白进行了ciseQTL MR分析，发现10个与AR相关的蛋白（TLR10、ERBB3、PNMT等），7个与AS相关的蛋白（ERBB3、SLC40A1、PRKCQ等），3个与NP相关的蛋白（IL18RAP、AXL、ERBB3）。cis-pQTL MR分析显示，IL18RAP与较低的NP疾病风险相关，ERBB3与较低的AR、AS和NP疾病风险相关。共定位分析结果支持ERBB3与AR的关联（pp.H4=0.910）。中介分析显示，ERBB3与AR、AS的关联由嗜酸性粒细胞介导，中介效应比例分别为12.51%和17.64%。结论 本研究揭示了2型气道炎症性疾病独有和共有的分子靶点，其中ERBB3可能是AR、AS和NP共有的保护性因素及生物标志物。

关键词

鼻炎,变应性 / 哮喘 / 鼻息肉 / 血蛋白质类 / 孟德尔随机化分析