MUTYH-APEX1轴调控细胞周期蛋白促进肝细胞癌进展及治疗耐药的研究

摘要

目的 探讨mutY同源物（mutY homolog,MUTYH）基因在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）中的表达情况、预后价值及潜在作用机制,分析其作为HCC新型生物标志物和治疗靶点的临床转化潜力。方法 通过TCGA、GEO数据库对比MUTYH在HCC与正常组织中的表达差异,并分析其与临床病理参数、TP53突变、甲胎蛋白（alphafetoprotein,AFP）诊断效能及索拉非尼耐药性的关系;通过Kaplan-Meier法和log-rank检验进行生存分析评估预后影响,采用单变量和多变量Cox比例风险回归模型分析其独立预后价值;通过GO、KEGG、GESA富集分析和PPI网络解析其分子机制;利用CIBERSORT算法和BEST数据库分析MUTYH与免疫细胞浸润、免疫检查点抑制剂疗效的关系;采用实时荧光定量PCR（quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR）验证MUTYH和其核心关联分子在HCC组织与正常组织中的表达差异。结果MUTYH在HCC组织中异常高表达（P<0.05）,临床样本检测证实其可作为诊断HCC的生物标志物[曲线下面积（area under the curve,AUC）=0.824,95%置信区间（confidence interval,CI）:0.762～0.886,P<0.001],其在低AFP表达的HCC亚组中仍表现出较高的诊断价值（GSE25097:AUC=0.716,P<0.001;GSE63898:AUC=0.624,P<0.001）。MUTYH高表达与索拉非尼耐药相关（P<0.05）,且是影响患者总生存期的独立危险因素[风险比（hazard ratio,HR）:1.92,P<0.05]。功能富集分析表明MUTYH参与细胞周期调控等信号通路,并与脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（apurinic/apyrimidinic endonuclease 1,APEX1）表达呈正相关（GSE157142:r=0.83,P<0.05）,可能通过调控G₁/S期关键分子（细胞周期蛋白依赖性激酶4,细胞周期蛋白依赖性激酶7,细胞周期蛋白E2）促进细胞周期进程。免疫浸润分析显示MUTYH与肿瘤微环境中多种免疫细胞水平相关,并能有效预测抗PD-1/PD-L1治疗响应（IMvigor210队列和Cho2020队列AUC分别为0.637和0.782）,但与抗CTLA-4治疗无统计学关联。结论 HCC中MUTYH表达显著升高,分析发现MUTYH可通过调控APEX1及细胞周期关键分子促进HCC发展;其诊断与预后评估效能优于传统标志物AFP,并与患者抗PD-1/PD-L1治疗响应、索拉非尼耐药性相关。综上,MUTYH有潜力成为HCC新型生物标志物及治疗靶点。

关键词

MUTYH / APEX1 / 细胞周期调控 / 肝细胞癌 / 生物标志物