金属组学与机器学习构建肝豆状核变性无创诊断模型

摘要

目的 分析肝豆状核变性（Wilson disease,WD）患者尿液金属谱的差异,结合机器学习寻找早期诊断生物标志物,构建无创诊断模型。方法 纳入63例WD患者及63例性别、年龄匹配的健康对照。收集研究对象的尿液样本及临床资料,使用电感耦合等离子体质谱测定尿液中51种金属元素含量。采用Wilcoxon符号秩检验比较组间差异,根据检出率>50%、P<0.05、|log₂FC|>1筛选差异金属特征,并利用弹性网络回归模型进行特征选择。采用非度量多维标度分析组间金属分布。使用Spearman相关分析和分位数g计算模型分析金属与临床指标的关联性。基于随机森林算法构建诊断模型,并采用受试者工作特征曲线和混淆矩阵评估模型性能。结果 尿液金属组学分析显示Cu、Zn、Ca、Co、Sr、Ti、Y、Cs、Rb、Cd、Sn在病例组与对照组之间存在统计学差异。金属比值分析显示病例组Cu/Zn、Cu/Se、Zn/Se高于对照组,差异具有统计学意义。弹性网络回归筛选出14个关键特征,其中Cu的标准化回归系数最大（β=-14.628）。非度量多维标度分析证实两组金属谱存在分离。相关性分析表明Cu、Cu/Zn等特征与肝功能指标相关,Spearman相关系数在-0.58至0.67之间。分位数g计算模型提示金属混合物对A/G比值有显著负向效应。随机森林模型表现出优异的诊断效能,训练集受试者工作特征曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.99[95%置信区间（confidence interval,CI）:0.97～1.00];测试集AUC为0.97（95%CI:0.94～1.00）,优于单一指标。结论 尿液金属组学分析表明Cu/Zn较传统尿铜检测具有更高的诊断效能;同时,基于多金属构建的诊断模型展现出极高的准确性,为WD的早期无创诊断提供了新方法。

关键词

肝豆状核变性 / 生物标志物 / 金属组学 / 机器学习 / 无创诊断