阿瑞匹坦通过内质网应激逆转结直肠癌小鼠化疗耐药的机制研究

摘要

目的 探讨阿瑞匹坦(Apr)通过内质网应激(ERS)逆转结直肠癌(CRC)小鼠模型5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药的分子机制。方法 选取30只小鼠作为实验动物，随机分配其中5只为对照组(Control组),剩余25只采用背部皮下注射法构建HCT-116/5-FU CRC小鼠模型，并设为CRC组、5-FU组、Apr组、Apr+5-FU组和Apr+ERS抑制剂牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)组，每组5只。记录小鼠体质量变化及肿瘤发生情况，并计算其脏器指数。采用蛋白印迹法(WB)检测各组蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、真核翻译起始因子2亚基α(eIF2α)、激活转录因子4(ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)的蛋白表达水平。结果 用药后5、10、15、20 d时，CRC组、5-FU组、Apr组、Apr+5-FU组、Apr+TUDCA组小鼠体质量的组间比较、时点比较及交互作用比较，差异无统计学意义(P>0.05)。末次给药2 d后，各组小鼠胸腺、肺脏、肝脏、脾脏、心脏、肾脏等脏器指数组间两两比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与CRC组比较，Apr组、Apr+5-FU组小鼠PERK、p-eIF2α/eIF2α、ATF4、CHOP蛋白表达水平升高，肿瘤数量减少，肿瘤质量降低，肿瘤体积减小，差异有统计学意义(P<0.05),且Apr+5-FU组改善情况优于其他组，差异有统计学意义(P<0.05)。增加ERS抑制剂TUDCA干预后，抗肿瘤效应及ERS途径激活均受到抑制。结论 Apr可增强CRC小鼠化疗敏感性并逆转其化疗耐药性，其可能通过介导ERS途径的下游分子发挥这一作用。

关键词

结直肠癌 / 阿瑞匹坦 / 内质网应激 / 5-氟尿嘧耐药 / 化疗敏感性