右美托咪定调控TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路改善缺血性脑卒中模型大鼠认知功能的机制研究

摘要

目的 探讨右美托咪定(DEX)对缺血性脑卒中(CIS)模型大鼠认知功能的影响，并分析其潜在的作用机制。方法 采用中动脉闭塞(MCAO)法构建大鼠CIS模型，并将大鼠随机分为假手术组、模型组、DEX低剂量组(25 mg/kg DEX溶液，灌胃)、DEX高剂量组(50 mg/kg DEX溶液，灌胃)、依达拉奉组(3.2 mg/kg依达拉奉溶液，灌胃)。治疗结束后，采用神经功能损伤评分和新物体识别实验检测大鼠认知功能；采用2, 3, 5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色和苏木素-伊红(HE)染色分别检测大鼠脑梗死面积和脑组织病理损伤情况；采用免疫组化染色分析大鼠小胶质细胞标志物离子结合衔接分子1(Iba-1)表达；采用ELISA试剂盒检测脑组织白细胞介素(IL)-6、IL-18、IL-1β水平；采用蛋白免疫印迹检测Toll样受体4/核因子κB/NOD样受体热蛋白结构域蛋白3(TLR4/NF-κB/NLRP3)信号通路相关蛋白表达。结果 相较于假手术组，模型组神经学评分、脑梗死面积、IL-6、IL-1β、IL-18、Iba-1、TLR4、p-NF-κB、NLRP3、Cleaved Caspase-1、细胞GSDMD蛋白N端片段(GSDMD-N)升高或增大，新物体分辨指数降低；相较于模型组，DEX低剂量组、高剂量组和依达拉奉组神经学评分、脑梗死面积、IL-6、IL-1β、IL-18、Iba-1、TLR4、p-NF-κB、NLRP3、Cleaved Caspase-1、GSDMD-N降低或缩小，新物体分辨指数升高；相较于DEX低剂量组和依达拉奉组，DEX高剂量组神经学评分、脑梗死面积、IL-6、IL-1β、IL-18、Iba-1、TLR4、p-NF-κB、NLRP3、Cleaved Caspase-1、GSDMD-N降低或缩小，新物体分辨指数升高；上述组间差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 DEX通过抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路激活来抑制神经元细胞焦亡和小胶质细胞激活，缓解炎症反应，改善CIS模型大鼠认知功能。

关键词

右美托咪定 / 缺血性脑卒中 / 神经元 / 细胞焦亡 / 认知功能 / Toll样受体4 / 核因子κB / NOD样受体热蛋白结构域蛋白3 / 信号通路