多发性骨髓瘤T细胞耗竭相关基因的孟德尔随机化分析及分子机制研究

摘要

目的 探讨多发性骨髓瘤(MM)T细胞耗竭相关基因的表达变化及其潜在的因果关系。方法 采用双向汇总水平孟德尔随机化(MR)分析，探讨T细胞耗竭与MM的因果关系。利用eQTL数据和全基因组关联分析(GWAS)汇总数据，提取对应单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量；采用逆方差加权法(IVW)、MREgger、加权中位数和加权模式这4种方法评估因果关系的可靠性；采用Cochran′s Q异质性检验及多效性检验验证结果稳健性。在细胞模型中，对关键靶基因进行RNA干扰沉默，观察骨髓瘤细胞活力、集落形成能力、凋亡等表型变化，以实验证实MR所揭示的因果效应。结果 基因PRDM1、ENTPD1、PTPN11和HLA-B参与MM T细胞耗竭过程。PRDM1基因的存在(OR=0.998 5, 95%CI:0.997 1～0.999 8,P=0.024 6)可能降低MM的发病风险，而ENTPD1(OR=1.000 4, 95%CI:1.000 1～1.000 7,P=0.015 8)、HLA-B(OR=1.000 4, 95%CI:1.000 1～1.000 8,P=0.012 4)和PTPN11(OR=1.002 5, 95%CI:1.001 0～1.003 9,P=0.001 2)与MM发病风险升高相关。实时定量聚合酶链反应显示PTPN11在MM细胞系和患者样本中过表达。通过评估细胞活力、集落形成及检测细胞凋亡发现，抑制PTPN11促进MM细胞系中的细胞凋亡。结论 T细胞耗竭与MM存在因果关联。针对特定T细胞耗竭基因的靶向干预可能有助于降低MM的发病率。

关键词

T细胞耗竭 / 孟德尔随机化 / 多发性骨髓瘤 / 预后 / PRDM1 / ENTPD1 / PTPN11 / HLA-B