网络毒理学与分子对接技术分析松弛素信号通路在利塞膦酸钠致颌骨骨坏死中的作用

摘要

目的 通过网络毒理学和分子对接方法，探讨利塞膦酸钠导致颌骨坏死(ONJ)的潜在机制。方法 基于Genecards、MalaCards、比较毒物基因组学数据库和TargetNet数据库筛选利塞膦酸钠与ONJ的潜在靶点，利用GeneMania在线平台构建蛋白质-蛋白质互作网络获取潜在核心靶点。通过降维聚类和元路径分析，筛选核心调控靶点。采用基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析识别核心靶点所富集的关键通路。使用PubChem和布鲁克海文蛋白质数据库中获取利塞膦酸钠结构文件与核心调控靶点蛋白3D结构，通过CB-Dock2平台进行分子对接。结果 共鉴定出15个ONJ与利塞膦酸钠的共同靶点。通过蛋白质-蛋白质互作网络分析获得34个潜在核心靶点，降维聚类后获得18个核心靶点。GO和KEGG结果显示，核心靶点主要富集于松弛素信号通路、雌激素信号通路和精氨酸生物合成。元路径分析进一步确认了4个核心调控靶点(NOS1、NOS2、NOS3、SRC),且这些靶点富集于松弛素信号通路。分子对接结果显示，利塞膦酸钠与核心调控靶点具有良好的结合能力。结论 研究通过元路径分析整合降维聚类和分子对接方法，揭示了利塞膦酸钠可通过NOS1、NOS2、NOS3和SRC激活松弛素信号通路诱发ONJ的潜在机制。这一发现为双膦酸盐类药物的骨毒性机制研究提供了全新、多维度分析范式，为后续细胞和动物实验提供了理论基础。

关键词

利塞膦酸钠 / 双膦酸盐 / 颌骨坏死 / 网络毒理学 / 分子对接 / 松弛素信号通路 / 一氧化氮合酶 / 蛋白质-蛋白质互作网络