整合多组学孟德尔随机化与共定位分析鉴定静脉血栓栓塞症的药物靶点

摘要

目的 采用多组学孟德尔随机化（MR）框架，整合蛋白质组学（pQTL）、转录组学（eQTL）和表观基因组学（mQTL）数据，系统鉴定静脉血栓栓塞症（VTE）的因果蛋白及潜在药物靶点。方法 以deCODE SomaScan平台3 787种蛋白为发现队列，与FinnGen R11 VTE GWAS进行MR分析（发现阶段），经Bonferroni校正后识别候选蛋白(P <1.32×10^-5)，联合FinnGen R11、UKB-PPP Olink及INVENT联盟进行独立验证。通过SMR-HEIDI检验与贝叶斯共定位分析确认因果关系，并结合功能富集、蛋白质互作网络、DGIdb可药性评估、分子对接及PheWAS安全性评价进行综合靶点优先排序。结果 经Bonferroni校正后共识别14个候选蛋白，其中13个通过跨平台及独立GWAS验证。综合全部证据线索，最终优先推荐F11、PROC、F2、KLKB1、VWF、PLCG2和LRP12为VTE药物靶点。其中，F11在所有分析层面获得最强支持:pQTL-MR的3轮验证一致，SMR-HEIDI双重通过，贝叶斯共定位PP. H4=0.933,eQTL-MR和mQTL-MR均显著。靶向F11的Abelacimab、Milvexian等药物已进入Ⅲ期临床试验。结论 本研究通过多组学MR框架系统鉴定了7个VTE药物靶点，为VTE的精准药物开发提供了优先靶点列表（特别是F11）。

关键词

静脉血栓栓塞症 / 孟德尔随机化分析 / 蛋白质组学 / 全基因组关联研究 / 数量性状位点 / 共定位分析 / 药物发现 / 分子对接模拟

基金资助

国家自然科学基金资助项目(8237021026)