miRNA在宫颈癌中的作用及临床治疗研究进展

摘要

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，其高死亡率与癌细胞的转移和耐药性相关。高危人乳头瘤病毒（human paillomavirus，HPV）持续感染是主要致病因素，可通过E6/E7诱导miRNA异常表达及甲基化改变。miRNA通过转录后调控靶基因参与宫颈癌的发生、发展和转移等过程，具有诊断与预后预测价值，并可作为化疗、放疗、免疫及靶向治疗的新靶点。本文综述miRNA异常表达特征、作用机制、临床诊断应用及联合治疗策略，以推动其在宫颈癌精准治疗中的转化应用。

Graphical abstract

关键词

宫颈癌 / 微小 RNA / 生物标志物 / 靶向治疗

宫颈癌是威胁女性健康的高发病率、高死亡率的恶性肿瘤之一，2022年全球新发病例超66万，死亡病例超34万 ^［1］。大多数宫颈癌是由高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染引起的，全球约92%~97%的宫颈癌病例均和HPV的发生存在因果关系^［2］。相关研究^［3］证实，HPV的E6和E7癌蛋白可通过诱导DNA甲基转移酶的过表达，催化蛋白质编码和小分子核糖核酸（microRNA， miRNA）发生甲基化异常。

miRNA是大小约为22个核苷酸的非编码 RNA，调控人类约1/3基因的表达^［4-5］。特定的miRNA可通过与目标mRNA的互补配对来调节基因表达，从而作为宫颈癌的生物标志物，参与宫颈癌的早期诊断和预后评估^［6-7］。

然而，当前治疗方案仍面临局限性，宫颈癌治疗主要依赖于临床分期，其中早期宫颈癌以手术治疗为主，晚期宫颈癌以放化疗为主^［8］。现有治疗方式复发率高、死亡率上升^［9］，miRNA调控癌细胞增殖、凋亡和转移等过程，或为诊治提供新方向。本文就miRNA在宫颈癌中的表达情况及相关调控机制进行综述，以期为宫颈癌的防治提供新方向。

1 miRNA在癌症中的表达

miRNA在多个生理学和病理学过程中发挥重要作用。多种miRNA的异常表达与肿瘤发生密切相关，miRNA可通过与原癌基因或抑癌基因相关的信号通路调节各种细胞活动^［10-11］。2002年首次报道了miRNA在癌症中的功能和机制，位于染色体13q14的miR15和miR16缺失导致靶点B细胞淋巴瘤2基因（B-cell lymphoma 2， Bcl-2）的上调，揭示miRNA失调在肿瘤中的作用^［12-13］。乳腺癌中miR-122作为微创标志物的研究^［14］、药物miravirsen抑制miR-122的试验，为miRNA治疗提供参考^［15］。

2 miRNA在宫颈癌中的异常表达及作用机制

2.1 miRNA 在宫颈癌中的表达调控

本文通过收集查阅大量文献，筛选并分析出与宫颈癌密切相关的miRNA，详见表1。

2.2 miRNA在宫颈癌发展过程中调控细胞生物学行为的作用机制

miRNA 通过多种机制调控宫颈癌的细胞增殖、凋亡、迁移、自噬及免疫逃避。miRNA的异常表达可能促进癌细胞的增殖与转移，如抑制miR-21表达可靶向调节基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）/金属蛋白酶组织抑制因子3（tissue inhibitor of Metalloproteinases 3， TIMP3）信号通路，抑制宫颈癌细胞增殖、迁移并促进凋亡^［20］。上述研究表明，miRNA 在宫颈癌发病机制中起关键作用，为开发治疗方法及挖掘早期诊断标志物提供潜在靶点（图1）。

2.2.1 miRNA在宫颈癌发展过程中调控细胞增殖

细胞增殖受严格调控，其失调是癌症发生的核心机制；miRNA突变或失功能可导致细胞失控分裂，引发癌症。miR-21过表达下调Ras相关结构域家族成员10（ras association domain family member 10，RECK）基因，促进细胞增殖迁移^［21］。高水平miR-218-5p通过淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase， LYN）/核因子-κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB）信号通路抑制细胞的增殖、侵袭和迁移^［22］。这些发现突出了miRNA在宫颈癌的发展过程中的双向调控作用。

2.2.2 miRNA在宫颈癌发展过程中调控细胞凋亡

凋亡是清除异常细胞（含癌细胞）的基本机制，其失调是宫颈癌进展的重要标志。miR-630、miR-181a上调靶向p53，Bax，Bcl-2和caspase 3等凋亡基因，促进细胞凋亡并发挥抗增殖活性^［23］。miR-122过表达诱导细胞凋亡，抑制宫颈癌的发展^［24］。miR-7通过调控Kruppel样因子4（kruppel-like factor 4， KLF4）基因的表达调节细胞凋亡和自噬，同时Janus激酶（janus kinase， JAK）/信号转导子和转录激活子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）通路被证实是介导miR-7-KLF4轴对自噬和细胞凋亡调节的重要信号通路，miR-7调控细胞凋亡作用机制是研发宫颈癌治疗的潜在途径^［25］。miRNA调控细胞凋亡对宫颈癌的发生、发展及耐药性至关重要，深入研究其机制可为早期诊断与治疗提供依据。

2.2.3 miRNA在宫颈癌发展过程中调控细胞转移

细胞转移是癌细胞从原发灶扩散至其他部位形成新肿瘤的关键过程，与癌症侵袭性、治疗难度及预后密切相关。而部分miRNA在细胞转移过程中可调控癌细胞的转移能力，如增加miR-182-5p的表达会促进细胞的增殖和转移^［22］。抑制hsa-miR-141-3p可上调双特异性蛋白磷酸酶1表达，进而抑制细胞的侵袭性和转移性，减缓宫颈癌的进展^［26］。探究miRNA对细胞转移的调控机制，有助于研发宫颈癌新疗法及提升管理效果。

2.2.4 miRNA在宫颈癌发展过程中调控细胞迁移

miRNA通过靶向细胞骨架重塑、细胞黏附及细胞外基质分解相关基因，调控癌细胞迁移。miR-21-5p具有促进细胞增殖和迁移的调控作用，添加miR-21-5p抑制剂可有效抑制细胞迁移的发生^［27］。上调的miR-195可通过作用于Smad3抑制细胞迁移和侵袭^［28］。过表达miR-29a触发细胞凋亡，同时异位引入miR-29a显著减弱伤口愈合速率和细胞迁移 ^［29］。miRNA对迁移的双向调控提示其为宫颈癌治疗的潜在靶标。

2.2.5 miRNA在宫颈癌发展过程中调控细胞自噬

miRNA通过调控细胞自噬影响癌细胞生存死亡，进而影响肿瘤的生长和转移。miR-31-5p/硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein， TXNIP）轴是长链非编码RNA（long non-coding RNA， lncRNA）靶向灭活mTOR信号的重要途径，过表达STARD7-AS1可显著抑制细胞活力和降低其增殖能力，同时显著诱导自噬，抑制宫颈癌的进展^［30］。miR-449a与miR-16，miR-34a协同协调细胞自噬的发生^［31］。miRNA多机制调控自噬影响宫颈癌进程，深入研究可为开发新治疗策略提供依据。

2.2.6 miRNA在宫颈癌发展过程中调控免疫逃避

癌细胞可通过调节miRNA表达，影响免疫细胞功能、抗原呈递及肿瘤微环境，从而逃避免疫监视。Let-7是microRNA的一种，调控细胞过程及信号级联反应，影响转录后基因表达；上调Let-7有助于宫颈癌细胞逃避免疫监控，增强其表达是宫颈癌的潜在治疗策略^［32］。基因组和表观基因组调控的综合分析筛选出具有调节免疫逃避作用的候选miRNA，结果表明敲低miR-155-5p等6种miRNA在蛋白水平上显著抑制了PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4， CTLA4）和叉头框蛋白P3（forkhead box protein P3， FoxP3）等众所周知的免疫逃避标志物^［10］。免疫逃避使癌细胞更易存活扩散，研究miRNA调控其作用对宫颈癌临床诊疗意义重大。

3 miRNA在宫颈癌治疗中的应用

3.1 miRNA在宫颈癌中的诊断价值

临床诊断宫颈癌的传统方法存在局限，血清miRNA检测则具有创伤小、操作简便等优势，EXTRA-CRISPR技术进一步提升了其检测灵敏度，有助于推进miRNA检测和miRNA生物标志物的临床开发 ^［33-34］。miR-125可作用于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-Kinase， PI3K）/AKT信号通路，从而抑制宫颈癌的进展，为宫颈癌提供了潜在治疗标志物^［35］。而单一标志物的灵敏度和特异性都不高，故可联合检测多种miRNA，评估其作为宫颈癌肿瘤标志物的诊断价值。miRNA可以与影像学检查方法联合使用，如miRNA-18a和miRNA-92a的血清水平联合阴道彩色多普勒超声可提高宫颈癌的诊断率^［36］。miRNA可以与液体活检技术结合，miR-30d-5p和let-7d-3p的联合应用在宫颈癌的早期检测中显示出有效性和应用前景^［37］。miRNA的表达数据可通过与生物信息学分析结合来识别宫颈癌的潜在生物标志物和治疗靶点^［38-39］。miRNA与多种诊断方法联合应用可提升诊断准确性，其检测有望成为宫颈癌诊疗的重要工具。

3.2 miRNA联合多种方法治疗宫颈癌

3.2.1 miRNA联合化疗

化疗耐药性是导致宫颈癌预后不良的主要原因之一^［40］。miRNA可以通过调节肿瘤细胞的增殖，凋亡等过程影响肿瘤细胞的化疗敏感性，作为疗效预测标志物。miR-143-3p可靶向斯钙素2（stanniocalcin-2， STC2）/纤连蛋白1（fibronectin 1， FN1）轴抑制SiHa细胞的增殖、迁移和侵袭，增强顺铂诱导的凋亡敏感性，是克服宫颈癌化疗耐药的潜在靶点^［41］。linc00958/miR-185-5p/Reptin/Set结合因子1（reptin/set binding factor 1， RSF-1）轴通过AKT1/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta， GSK3β）/血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A， VEGFA）途径抑制宫颈癌顺铂的耐药性^［42］。miR-4739可通过调节宫颈癌细胞中的菱形结合域同源蛋白2（rhomboid domain containing protein 2， RHBDD2）逆转顺铂耐药性^［43］。以上miRNA均可作为其联合化疗的潜在靶点，提高宫颈癌的临床治疗效果。

3.2.2 miRNA联合放疗

放疗是宫颈癌患者的常用治疗方案之一，而患者的抗辐射性反应可能是宫颈癌复发的一个主要原因。miR-29a在宫颈癌细胞中具有抗辐射、促进凋亡和抑制迁移的作用，与放疗结合可增强放射敏感性，防止放射抵抗和转移^［29］。生长停滞特异性5（growth arrest-specific 5， GAS5）是一种肿瘤抑制剂，其通过miR-106b上调立即早期反应基因3（immediate early response 3，IER3）提高放疗对宫颈癌的治疗效果^［44］。另有研究^［45］表明，放疗反应不佳的患者体内miR-214-5p水平降低。

3.2.3 miRNA联合免疫疗法

miRNA联合免疫疗法是新兴研究领域，miRNA可调节肿瘤微环境中免疫检查点表达，减轻免疫抑制，增强免疫细胞对肿瘤的识别与攻击。抗程序性死亡受体1（programmed death-1， PD-1）是目前使用最广泛的免疫检查点抑制剂^［46］，miRNA通过调节T细胞中的PD-1/宫颈癌微环境中的程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）等免疫检查点的表达来减轻免疫抑制，增强免疫细胞对肿瘤的识别和攻击^［47］。miRNA通过调节T细胞、B细胞和NK细胞等免疫细胞的功能来增强宫颈癌患者的免疫应答。一种新型纳米复合材料可负载miRNA-125a，宫颈癌小鼠模型瘤内注射此种新材料可增强NK细胞和CD8⁺ T细胞的浸润，肿瘤免疫微环境也可以协同促进抗肿瘤免疫，从而抑制小鼠模型的肿瘤生长^［48］。

3.2.4 miRNA联合靶向治疗

特定的miRNA联合靶向治疗可通过增强抗癌药物的敏感性提高治疗效果。miRNA载体运载特定miRNA到肿瘤部位靶向治疗宫颈癌，可极大减少对癌症治疗中健康组织的不良影响^［49］。目前，miRNA联合靶向治疗的临床试验正在进行。药物MRX34是一种脂质体纳米颗粒包裹的miR-34a模拟物，可用于治疗癌症 ^［50］。miRNA表达模式亦助力宫颈癌个性化诊疗，依患者 miRNA表达特征择取适配方案，提升治疗的精准性与有效性^［51］。

3.3 宫颈癌预防与疫苗开发

miRNA调控HPV的表达，因此可用于疫苗的开发和癌症的预防及治疗^［52］。miRNA甲基化标志物或可作为HPV疫苗时代宫颈癌筛查的新型工具，可通过识别具有进展潜力的临床相关病变，优化分诊策略。宫颈样本的DNA甲基化特征分析结果显示，发现HPV疫苗接种后发生的HSIL病例中，病毒及宿主基因甲基化水平普遍较低，miR124-2作为关键宿主miRNA，其甲基化状态可能影响宫颈病变的进展与消退^［53］。

4 总结与展望

WHO提出到2030年消除宫颈癌、未来50年内将宫颈癌的发病率降至罕见癌症水平的目标，但宫颈癌的发病率仍居高不下且呈年轻化趋势，晚期复发与远处转移拉低了5年生存率，提升早诊早治迫切性凸显。近年研究揭示，miRNA可调控宫颈癌细胞的增殖、侵袭、凋亡和自噬等生物学过程，有望作为潜在的生物标志物用于宫颈癌的诊断、预后评估及治疗策略优化。尽管miRNA治疗显示出良好的应用前景，却面临诸如递送效率低、脱靶效应及生物安全性等临床转化瓶颈。未来研究应聚焦于优化递送系统、增强靶向特异性与稳定性，推动其在宫颈癌精准治疗中的应用，为宫颈癌早期干预与个体化诊疗奠定基础。

参考文献

[1] BRAY F， LAVERSANNE M， SUNG H，et al. Global cancer statistics 2022：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA：A Cancer Journal for Clinicians，2024，74（3）：229-263.

[2] WEI F X， GEORGES D， MAN I，et al. Causal attribution of human papillomavirus genotypes to invasive cervical cancer worldwide：A systematic analysis of the global literature［J］. The Lancet，2024，404（10451）：435-444.

[3] DE NOLA R， LOIZZI V， CICINELLI E，et al. Dynamic crosstalk within the tumor microenvironment of uterine cervical carcinoma：Baseline network，iatrogenic alterations，and translational implications［J］. Critical Reviews in Oncology/Hematology，2021，162：103343.

[4] MATULIĆ M， GRŠKOVIĆ P， PETROVIĆ A，et al. miRNA in molecular diagnostics［J］. Bioengineering，2022，9（9）：459.

[5] ALARCÓN C R， LEE H， GOODARZI H，et al. N6-methyladenosine marks primary microRNAs for processing［J］. Nature，2015，519（7544）：482-485.

[6] KEPSHA M A， TIMOFEEVA A V， CHERNYSHEV V S，et al. MicroRNA-based liquid biopsy for cervical cancer diagnostics and treatment monitoring［J］. International Journal of Molecular Sciences，2024，25（24）：13271.

[7] CHEN Y C， WANG X P， ZHANG J Q，et al. Split crRNA with CRISPR-Cas12a enabling highly sensitive and multiplexed detection of RNA and DNA［J］. Nature Communications，2024，15（1）：8342.

[8] FRANCOEUR AA， MONK BJ， Tewari KS. Treatment advances across the cervical cancer spectrum［J］. Nat Rev Clin Oncol. 2025；22（3）：182-199.

[9] ZHENG R S， CHEN R， HAN B F，et al. Cancer incidence and mortality in China，2022［J］. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi ［Chinese Journal of Oncology］，2024，46（3）：221-231.

[10] YANG Z， LIU X C， XU H，et al. Integrative analysis of genomic and epigenomic regulation reveals miRNA mediated tumor heterogeneity and immune evasion in lower grade glioma［J］. Communications Biology，2024，7（1）：824.

[11] YI Q， ZHU G F， ZHU W J，et al. LINC00518：A key player in tumor progression and clinical outcomes［J］. Frontiers in Immunology，2024，15：1419576.

[12] CALIN G A， DUMITRU C D， SHIMIZU M，et al. Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2002，99（24）：15524-15529.

[13] SRIHARIKRISHNAA S， JOHN F E， BAIRY M，et al. A comprehensive review on the functional role of miRNA clusters in cervical cancer［J］. Epigenomics，2024，16（7）：493-511.

[14] ELGHOROURY E A， ABDELGHAFAR E E， KAMEL S，et al. Dysregulation of miR-122，miR-574 and miR-375 in Egyptian patients with breast cancer［J］. PLoS One，2024，19（5）：e0298536.

[15] MENON A， ABD-AZIZ N， KHALID K，et al. miRNA：A promising therapeutic target in cancer［J］. International Journal of Molecular Sciences，2022，23（19）：11502.

[16] DONG Z H， YU C X， REZHIYA K，et al. Downregulation of miR-146a promotes tumorigenesis of cervical cancer stem cells via VEGF/CDC42/PAK1 signaling pathway［J］. Artificial Cells，Nanomedicine，and Biotechnology，2019，47（1）：3711-3719.

[17] ZHANG F， LIU J， XIE B B. RETRACTED：Downregulation of microRNA-205 inhibits cell invasion and angiogenesis of cervical cancer through TSLC1-mediated Akt signaling pathway［J］. Journal of Cellular Physiology，2019，234（10）：18626-18638.

[18] LUO L L， WANG M， LI X P，et al. A novel mechanism by which ACTA2-AS1 promotes cervical cancer progression：Acting as a CeRNA of miR-143-3p to regulate SMAD3 expression［J］. Cancer Cell International，2020，20：372.

[19] HU C C， LIU T Y， ZHANG W X，et al. miR-145 inhibits aerobic glycolysis and cell proliferation of cervical cancer by acting on MYC［J］. FASEB Journal，2023，37（4）：e22839.

[20] 李和丽，梁殿迅，王秋宇，等. miR-21靶向调节TIMP3/MMP9信号通路对宫颈癌细胞增殖、凋亡和迁移的影响［J］. 中国老年学杂志，2023，43（23）：5800-5804.

[21] AGUILAR-MARTÍNEZ S Y， CAMPOS-VIGURI G E， MEDINA-GARCÍA S E，et al. MiR-21 regulates growth and migration of cervical cancer cells by RECK signaling pathway［J］. International Journal of Molecular Sciences，2024，25（7）：4086.

[22] GUO J， SU Y Y， ZHANG M. Circ_0000140 restrains the proliferation，metastasis and glycolysis metabolism of oral squamous cell carcinoma through upregulating CDC73 via sponging miR-182-5p［J］. Cancer Cell International，2020，20：407.

[23] ABOREHAB N M， ABD-ELMAWLA M A， ELSAYED A M，et al. Acovenoside A as a novel therapeutic approach to boost taxol and carboplatin apoptotic and antiproliferative activities in NSCLC Interplay of miR-630/miR-181a and apoptosis genes［J］. Bioorganic Chemistry，2023，139：106743.

[24] YANG Y L， LIU Y， LIU W，et al. miR-122 inhibits the cervical cancer development by targeting the oncogene RAD21［J］. Biochemical Genetics，2022，60（1）：303-314.

[25] WEI Y M， ZHAO X Y， ZHANG Y，et al. miR-7 promotes apoptosis and autophagy of granulosa cells by targeting KLF4 via JAK/STAT3 signaling pathway in chickens［J］. Theriogenology，2024，230：322-329.

[26] LIANG Z Q， ZHANG W， ZENG D T，et al. Upregulation of hsa-miR-141-3p promotes uterine cervical carcinoma progression via targeting dual-specificity protein phosphatase 1［J］. Functional & Integrative Genomics，2024，24（4）：137.

[27] SUN L Y， CHENG Y， WANG J，et al. Exosomal miR-21-5p derived from endometrial stromal cells promotes angiogenesis by targeting TIMP3 in ovarian endometrial cysts［J］. Journal of Molecular Medicine，2024，102（11）：1327-1342.

[28] ZHOU Q， HAN L R， ZHOU Y X，et al. MiR-195 suppresses cervical cancer migration and invasion through targeting Smad3［J］. International Journal of Gynecological Cancer，2016，26（5）：817-824.

[29] CHUANG P C， CHEN P T， WANG C C，et al. MicroRNA-29a manifests multifaceted features to intensify radiosensitivity，escalate apoptosis，and revoke cell migration for palliating radioresistance-enhanced cervical cancer progression［J］. International Journal of Molecular Sciences，2022，23（10）：5524.

[30] YIN X Y， LIU X， GONG H，et al. LncRNA STARD7-AS1 suppresses cervical cancer cell proliferation while promoting autophagy by regulating miR-31-5p/TXNIP axis to inactivate the mTOR signaling［J］. Journal of Gynecologic Oncology，2024，35（4）：e97.

[31] GUPTA S， PANDA P K， HASHIMOTO R F，et al. Dynamical modeling of miR-34a，miR-449a，and miR-16 reveals numerous DDR signaling pathways regulating senescence，autophagy，and apoptosis in HeLa cells［J］. Scientific Reports，2022，12（1）：4911.

[32] WANG F， ZHOU C D， ZHU Y P，et al. The microRNA Let-7 and its exosomal form：Epigenetic regulators of gynecological cancers［J］. Cell Biology and Toxicology，2024，40（1）：42.

[33] 解学芳，焦玲，田斌，等. 血清miRNA-21、AFP、AFP-L3联合检测在肝细胞癌诊断和预后评估中的价值［J］. 中国疗养医学，2023，32（3）：318-322.

[34] YAN H， HAN S， HUGHES S，et al. Extraction-free，one-pot CRISPR/Cas12a detection of microRNAs directly from extracellular vesicles［J］. Chemical Communications，2023，59（67）：10165-10168.

[35] FU K， ZHANG L， LIU R，et al. MiR-125 inhibited cervical cancer progression by regulating VEGF and PI3K/AKT signaling pathway［J］. World Journal of Surgical Oncology，2020，18（1）：115.

[36] WANG Y， YANG J， WANG Y. Serum miRNA combined with transvaginal color Doppler ultrasound diagnosis clinical research on cervical cancer［J］. Journal of Ultrasound in Medicine，2024，43（4）：791-798.

[37] ZHENG M Y， HOU L， MA Y，et al. Exosomal let-7d-3p and miR-30d-5p as diagnostic biomarkers for non-invasive screening of cervical cancer and its precursors［J］. Molecular Cancer，2019，18（1）：76.

[38] NGUYEN T B， DO D N， NGUYEN-THI M L，et al. Identification of potential crucial genes and key pathways shared in Inflammatory Bowel Disease and cervical cancer by machine learning and integrated bioinformatics［J］. Computers in Biology and Medicine，2022，149：105996.

[39] HAN B F， ZHENG R S， ZENG H M，et al. Cancer incidence and mortality in China，2022［J］. Journal of the National Cancer Center，2024，4（1）：47-53.

[40] WANG C Q， ZHANG T， ZHANG C H. LncRNA AFAP1-AS1 exhibits oncogenic characteristics and promotes gemcitabine-resistance of cervical cancer cells through miR-7-5p/EGFR axis［J］. Oncology Research，2024，32（12）：1867-1879.

[41] JIN S S， WANG W T， XU X R，et al. miR-34b-3p-mediated regulation of STC2 and FN1 enhances chemosensitivity and inhibits proliferation in cervical cancer［J］. Acta Biochimica et Biophysica Sinica，2024，56（5）：740-752.

[42] TIAN J， CHENG L， KONG E Q，et al. linc00958/miR-185-5p/RSF-1 modulates cisplatin resistance and angiogenesis through AKT1/GSK3β/VEGFA pathway in cervical cancer［J］. Reproductive Biology and Endocrinology，2022，20（1）：132.

[43] LI Y L， ZHOU Z T， QU J F，et al. Role of microRNA-4739 in enhancing cisplatin chemosensitivity by negative regulation of RHBDD2 in human cervical cancer cells［J］. Cellular & Molecular Biology Letters，2024，29（1）：20.

[44] GAO J B， LIU L Y， LI G L，et al. LncRNA GAS5 confers the radio sensitivity of cervical cancer cells via regulating miR-106b/IER3 axis［J］. International Journal of Biological Macromolecules，2019，126：994-1001.

[45] ZHANG J Q， LI Y X， REN Y N，et al. miR-214-5p increases the radiosensitivity of cervical cancer by targeting ROCK1 expression［J］. Advances in Clinical and Experimental Medicine，2024，33（3）：247-259.

[46] LI C， CANG W， GU Y，et al. The anti-PD-1 era of cervical cancer：Achievement，opportunity，and challenge［J］. Frontiers in Immunology，2023，14：1195476.

[47] JIANG Y， ZHENG Y Y， ZHANG Y W，et al. Reciprocal inhibition between TP63 and STAT1 regulates anti-tumor immune response through interferon-γ signaling in squamous cancer［J］. Nature Communications，2024，15（1）：2484.

[48] YANG L N， LI F， CAO Y S，et al. Multifunctional silica nanocomposites prime tumoricidal immunity for efficient cancer immunotherapy［J］. Journal of Nanobiotechnology，2021，19（1）：328.

[49] 赵洁，江帆，祁涛，等. 非小细胞肺癌表皮生长因子受体靶向治疗后病人血清微小RNA-30a-5p和微小RNA-129-5p表达与疗效的关系［J］. 临床外科杂志，2024，32（9）：923-926.

[50] HONG D S， KANG Y K， BORAD M，et al. Phase 1 study of MRX34，a liposomal miR-34a mimic，in patients with advanced solid tumours［J］. British Journal of Cancer，2020，122（11）：1630-1637.

[51] BATOOL S M， YEKULA A， KHANNA P，et al. The Liquid Biopsy Consortium：Challenges and opportunities for early cancer detection and monitoring［J］. Cell Reports Medicine，2023，4（10）：101198.

[52] SEBUTSOE X M， TSOTETSI N J N， JANTJIES Z E，et al. Therapeutic strategies in advanced cervical cancer detection，prevention and treatment［J］. OncoTargets and Therapy，2024，17：785-801.

[53] LOUVANTO K， VERHOEF L， PIMENOFF V，et al. Low methylation marker levels among human papillomavirus-vaccinated women with cervical high-grade squamous intraepithelial lesions［J］. International Journal of Cancer，2024，155（9）：1549-1557.

基金资助

2025年延安市科学技术协会青年人才托举计划项目