肢端肥大症合并多囊肾1例并文献复习

摘要

<正>肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，以循环中过度分泌生长激素（growth hormone,GH）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）为主要特征。病因是体内产生过量的GH，超过95%的肢端肥大症患者由分泌GH垂体腺瘤所致。国外报道^[1]其患病率为（2.8～13.7）/10万，年发病率为（0.2～1.1）/10万。

Graphical abstract

肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，以循环中过度分泌生长激素（growth hormone，GH）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）为主要特征。病因是体内产生过量的GH，超过95%的肢端肥大症患者由分泌GH垂体腺瘤所致。国外报道^［1］其患病率为（2.8~13.7）/10万，年发病率为（0.2~1.1）/10万。常染色体显性多囊肾病（antosomal dominont polycystic kidney disease，ADPKD）是一种以多发性肾囊肿和各种肾外表现为特征的遗传性疾病，也是终末期肾病的第4大病因^［2］。欧洲的最新研究^［3］结果显示其发病率约为1/2500。临床上，肢端肥大症与ADPKD并不罕见，但两种疾病合并存在发病率低，国外有零星个案，国内尚未见报道。现对浙江省立同德医院内分泌科收治的1例以糖尿病酮症酸中毒为首发表现的肢端肥大症合并ADPKD患者的临床资料进行分析，并复习相关文献。

1 临床资料

1.1 病史

主诉：患者男性，41岁，因“口干、多饮、多尿1月余”入院。现病史：患者1月余前无明显诱因出现口干、多饮及多尿，伴乏力、消瘦，无恶心、呕吐及腹痛，无头痛、关节痛、视力下降等不适。院外未予特殊处理，未系统诊治入我院。门诊查：空腹血糖14.32 mmol/L，餐后2 h血糖27 mmol/L；血气分析pH 7.30，PaCO₂ 40 mmHg，PaO₂ 91 mmHg，BE-5.6，K⁺ 4.2 mmol/L，Na⁺ 145 mmol/L，Cl^- 96 mmol/L，Ca²⁺ 1.24 mmol/L；尿液流式分析葡萄糖2+，酮体2+。遂以“糖尿病酮症酸中毒”收住浙江省立同德医院内分泌科。自起病以来，患者精神、食欲及睡眠欠佳，大便正常，小便如上述，体重下降约5 kg。既往史：高血压病史10余年，长期口服奥美沙坦和美托洛尔缓释片治疗，未规律监测血压。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）病史3年余，持续正压通气治疗。个人史无特殊。家族史：父母健在，母亲有肝囊肿和肾多发囊肿病史，具体不详。体格检查：体温37 ℃，脉搏98次/min，血压155/105 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），身高170 cm，体重63 kg，BMI 21.8 kg/m²，腰臀比0.9。神清，精神一般，营养良好，体型匀称，前额斜长，眉弓稍外突，手足增粗，牙齿咬合错位、鼻略大、舌大及唇厚，甲状腺I度肿大，心肺腹部未见明显异常，双下肢不肿。

1.2 实验室检查

糖化血红蛋白14.3%（正常范围3.6%~6.5%）；空腹胰岛素8.7 μIU/mL（3.0~25.0 μIU/ml），餐后2 h胰岛素8.7 uIU/mL；空腹C肽0.60 ng/mL（0.30~3.73 ng/mL），餐后2 h C肽1.52 ng/mL；糖尿病抗体阴性。肾功能：尿酸314 μmol/L（200~400 μmol/L），肌酐47 μmol/L（57~100 μmol/L），血尿素氮5.9 mmol/L（3.1~8 mmol/L），eGFR 131 mL/min。肝功能、电解质正常；24 h尿微量白蛋白63.2 mg（0~30 mg）；抗促甲状腺素受体抗体1.42 IU/L（≤1.75 IU/L）。皮质醇、促肾上腺皮质激素节律及性激素六项指标大致正常。口服葡萄糖耐量试验及生长激素抑制试验结果见表1，提示GH分泌不受抑制。手术前后GH、IGF-1及甲状腺功能变化情况见表2、表3。

1.3 影像学检查

垂体MRI平扫加增强：垂体腺瘤（图1）。甲状腺彩超：甲状腺弥漫性增大，甲状腺右叶小囊肿。心脏彩超：轻度三尖瓣反流。肾脏彩超：左肾大小约127 mm×67 mm，右肾大小约134 mm×66 mm，双肾体积增大，形态饱满，双肾见多个无回声暗区，较大暗区约12 mm×11 mm（左）、18 mm×15 mm（右），暗区之间互不相通，双肾内见多个强回声团，较大10 mm×7 mm（左）、9 mm×6 mm（右），后方伴声影。诊断：双肾多囊样改变，双肾多发结石。全腹CT平扫：肝脏多发小囊肿，双肾多发低密度伴小结石或钙化灶，多囊肾考虑（图2）。术后病理学检查结果：垂体腺瘤（图3）。

1.4 诊疗经过

结合患者病史及检查结果，初步诊断：① 糖尿病酮症酸中毒；② 肢端肥大症；③ 垂体生长激素瘤；④ 多囊肾；⑤ 肝脏多发小囊肿；⑥ 双肾多发结石；⑦ 高血压病；⑧ OSAHS。治疗经过：入院后予以积极补液消酮、小剂量胰岛素微泵输注降糖、补钾等对症支持治疗，酮症酸中毒纠正后，改诺和灵50R胰岛素早餐前28单位，晚餐前20单位皮下注射，阿卡波糖100 mg，早餐时口服降糖，血糖控制改善后，转诊神经外科，全麻下行经鼻蝶垂体瘤切除术。术后病理学检查证实为垂体GH腺瘤。术后1个月患者停用胰岛素、阿卡波糖，术后3个月达到糖尿病缓解。术后OSAHS改善，停用降压药，血压可维持于正常范围。

2 讨论

临床上，垂体GH腺瘤与ADPKD的联系是罕见的。值得注意的是，既往国外文献中报道的5例^［4-8］具有这种独特关联的个体都是女性垂体GH腺瘤患者。我们此次报道的病例为男性患者。

肢端肥大症的病因是体内产生过量的GH，GH刺激肝脏产生IGF-1，长期过量分泌的GH和IGF-1促进全身软组织、骨和软骨过度增生，导致典型肢端肥大症状、体征，并可引起呼吸系统、心血管系统、消化系统并发症及糖代谢紊乱。此外，腺瘤局部压迫或侵袭可表现为头痛、视功能障碍和腺垂体功能减退等^［9］。本例患者有容貌改变，如前额斜长，眉弓外突，手足增粗，牙齿咬合错位、鼻大、舌大、唇厚等，无明显肿瘤局部侵袭症状，但合并有高血压、OSAHS及糖代谢紊乱。实验室检查随机GH和IGF-1均明显升高，进一步口服葡萄糖耐量试验、生长激素抑制试验中GH谷值高于1 μg/L，不被抑制。结合垂体增强MRI检查及术后病理学检查结果，支持GH瘤的诊断。

肢端肥大症的治疗方法主要包括手术、放疗和药物治疗，本例患者诊断明确，垂体瘤切除术后达到了生化缓解和临床控制的目标。对于部分无法达到生化缓解或临床控制的患者，目前正在开发中的肢端肥大症新型药物，如肿瘤靶向药物Paltusotine和CAM2029已经进入Ⅲ期临床试验，有可能为未来治疗肢端肥大症提供新的选择^［10］。过度分泌的GH及IGF-1是肢端肥大症患者发生糖代谢异常的始动因素^［11］。大量研究^［11-12］提示胰岛素抵抗是肢端肥大症患者发生糖尿病的主要机制。张燕等^［13］研究认为，决定肢端肥大症患者最终糖代谢状态的是胰岛β细胞的代偿能力，血清GH水平越高越容易造成β细胞功能代偿性耗竭而导致血糖升高。本例患者以糖尿病酮症酸中毒为首发表现，术前诺和灵50R胰岛素日总量48单位联合阿卡波糖100 mg早餐时口服降糖治疗，效果欠理想，但随着术后GH及IGF-1恢复正常，单纯生活方式干预即可使血糖达标，提示糖代谢紊乱改善。可见，对于继发性糖尿病而言，去除病因治疗始终是关键所在。

肢端肥大症合并ADPKD临床少见。ADPKD已成为终末期肾病的第4大病因，主要病变为双侧肾脏弥漫性囊肿形成及增大，破坏肾脏的结构和功能，并最终导致肾功能衰竭。除经典的肾脏表现外，ADPKD还常伴有肝脏、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、主动脉夹层或动脉瘤、结肠憩室、心脏瓣膜异常等肾外表现。PKD1和PKD2基因突变作为ADPKD的主要病因，分别占全部突变的约80%和15%，另外约5%~10%的病例与遗传学上尚未明确的或其他位点的罕见突变有关^［14］。其中，PKD1突变患者的临床表现较PKD2突变更严重，其肾脏囊肿形成更早，数量更多，进入终末期肾病的年龄比PKD2突变的患者提前20年^［15］。因此，基因诊断对明确ADPKD患者疾病类型和评估预后有着不可替代的作用。大多数ADPKD患者具有常染色体显性遗传性疾病特征，10%~25%ADPKD患者因自身基因突变等原因无阳性家族遗传病史^［16］。本文局限性在于，患者虽有可疑家族史，但因经济原因未能进一步完善基因检测。目前，对ADPKD的治疗主要集中在缓解症状和延缓疾病进展，尚缺乏根治性治疗方法。托伐普坦（tolvaptan）作为一种选择性血管升压素V2受体拮抗剂，是目前唯一获批可减缓ADPKD患者肾体积增加和肾功能恶化速度的药物^［17］。该患者拒绝使用托伐普坦干预，故术后嘱患者坚持低盐饮食，避免剧烈运动，监测血压，定期肾内科门诊随诊。

肢端肥大症和ADPKD的潜在联系尚不明确。研究^［18］认为，肢端肥大症与人类及啮齿动物的肾肥大有关，GH和IGF-1作为肾脏生长、发育和功能的调节因子，发挥着重要作用^［8］。肢端肥大症时过量的GH可导致肾小球高滤过、肥大和肾小球硬化^［19］。Zhang等^［20］报道，GH瘤切除术后，肾脏大小可在3至6个月内恢复正常。本例患者存在肾小球滤过率增高、肾脏肥大、多囊肾，理论上随着GH和IGF-1水平恢复正常，术后肾脏体积可有改善，具体尚有待后期随访观察。Liu等^［21］研究认为，IGF-1以剂量依赖性的方式增加鲍曼囊壁层上皮细胞的生长约15%~20%。IGF-1的表达随着囊性病变的进展而增加，且肾脏IGF-1含量与ADPKD的严重程度相关^［22］。因此，垂体瘤术后GH和IGF-1水平恢复正常，亦可在一定程度上延缓ADPKD的病程进展。以上研究结果部分解释了肢端肥大症和ADPKD的潜在联系。但Syro等^［7］认为，二者合并存在最可能的解释是，在同一患者体内有两个独立的基因发生改变，产生两种不同表型。肢端肥大症与ADPKD到底存在着怎样的潜在联系，生长激素本身对ADPKD自然病程有何影响，均有待进一步研究。

综上所述，肢端肥大症发病率低，起病隐匿，临床进展缓慢，但可累及多器官系统，显著缩短患者预期寿命，易误诊或漏诊。早期发现，早期诊断和治疗可改善患者预后、提高生活质量和延长生存时间^［23］。对于肢端肥大症合并ADPKD患者，垂体瘤术后建议进行规范全面的长期随访。随访内容包括生长激素、IGF-1、腺垂体功能、垂体MRI及并发症情况，并定期评估肾功能、尿常规及尿微量白蛋白，监测肾脏影像学变化。此外，肢端肥大症患者恶性肿瘤的患病和死亡风险增加，诊治和随访过程中，有必要筛查结直肠和甲状腺肿瘤^［24］。最后，考虑ADPKD多合并肾外表现，常规评估肾脏功能之外，其他相关器官系统的状态也应密切关注。

参考文献

[1] GHEORGHIU M. News in acromegaly［J］. Acta Endocrinologica （Bucharest），2017，13（1）：129-130.

[2] JDIAA S S， MUSTAFA R A， YU A S L. Treatment of autosomal-dominant polycystic kidney disease［J］. American Journal of Kidney Diseases，2025，85（4）：491-500.

[3] WILLEY C J， BLAIS J D， HALL A K，et al. Prevalence of autosomal dominant polycystic kidney disease in the European Union［J］. Nephrology，Dialysis，Transplantation，2017，32（8）：1356-1363.

[4] FAJFR R， MÜLLER B， DIEM P. Hypophyseal incidentaloma in a patient with autosomal dominant polycystic kidney disease［J］. Praxis （Bern 1994），2002，91（25-26）：1123-1126.

[5] KANNABIRAN M， SINGH V， GREWAL S. Acromegaly presenting as psychotic disorder in a family with familial autosomal dominant polycystic kidney disease［J］. German Journal of Psychiatry， 2006， 9：136-138.

[6] RUGGENENTI P， REMUZZI A， ONDEI P，et al. Safety and efficacy of long-acting somatostatin treatment in autosomal-dominant polycystic kidney disease［J］. Kidney International，2005，68（1）：206-216.

[7] SYRO L V， SUNDSBAK J L， SCHEITHAUER B W，et al. Somatotroph pituitary adenoma with acromegaly and autosomal dominant polycystic kidney disease：SSTR5 polymorphism and PKD1 mutation［J］. Pituitary，2012，15（3）：342-349.

[8] MANGARAJ S， PATRO D， CHOUDHURY A K，et al. A rare case of acromegaly and autosomal dominant polycystic kidney disease：Case report and brief review of literature［J］. AACE Clinical Case Reports，2019，5（5）：e302-e306.

[9] 段炼，王诗蕊，朱惠娟，等. 《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》更新要点解读［J］. 中华医学杂志，2021，101（27）：2111-2114.

[10] 本刊编辑部. 肢端肥大症药物治疗研究进展［J］. 中华内分泌代谢杂志，2024，40（7）：616-620.

[11] AGGARWAL S， MANI S， BALASUBRAMANIAN A，et al. A review on coexisting giants：The interplay between acromegaly and diabetes mellitus［J］. Cureus，2024，16（7）：e64165.

[12] MOUSTAKI M， PASCHOU S A， XEKOUKI P，et al. Secondary diabetes mellitus in acromegaly［J］. Endocrine，2023，81（1）：1-15.

[13] 张燕，李平，张文婧，等. 肢端肥大症合并糖代谢异常的临床特征及其影响因素［J］. 中华内分泌代谢杂志，2019，35（3）：206-212.

[14] CORNEC-LE GALL E， TORRES V E， HARRIS P C. Genetic complexity of autosomal dominant polycystic kidney and liver diseases［J］. Journal of the American Society of Nephrology，2018，29（1）：13-23.

[15] CORNEC-LE GALL E， AUDRÉZET M P， CHEN J M，et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD［J］. Journal of the American Society of Nephrology，2013，24（6）：1006-1013.

[16] ILIUTA I A， KALATHARAN V， WANG K R，et al. Polycystic kidney disease without an apparent family history［J］. Journal of the American Society of Nephrology，2017，28（9）：2768-2776.

[17] 李馨茗，毛志国，梅长林，等. 多囊肾病的基因治疗进展［J］. 中华肾脏病杂志，2024，40（11）： 905-911

[18] PLOTUNA I S， BALAS M， GOLU I，et al. The use of kidney biomarkers，nephrin and KIM-1，for the detection of early glomerular and tubular damage in patients with acromegaly：A case-control pilot study［J］. Diseases，2024，12（9）：211.

[19] HAFFNER D， GRUND A， LEIFHEIT-NESTLER M. Renal effects of growth hormone in health and in kidney disease［J］. Pediatric Nephrology，2021，36（8）：2511-2530.

[20] ZHANG Z， LI Q， HE W，et al. The comprehensive impact on human body induced by resolution of growth hormone excess［J］. European Journal Of Endocrinology， 2018， 178（4）： 365-375.

[21] LIU C， ZHANG Y， YUAN L，et al. Rosiglitazone inhibits insulin-like growth factor-1 induced polycystic kidney disease cell growth and p70S6 kinase activation. Molecular Medicine Reports， 2013， 8（3）：861-864.

[22] KASHYAP S， HEIN K Z， CHINI C C，et al. Metalloproteinase PAPP-a regulation of IGF-1 contributes to polycystic kidney disease pathogenesis［J］. JCI Insight，2020，5（4）：e135700.

[23] 龙茸，元洋洋，师维，等. 肢端肥大症合并高血压及糖代谢异常诊疗1例. 中国临床案例成果数据库，2023，5（1）： E02148-E02148.

[24] 肖童心，段炼，朱惠娟，等. 肢端肥大症患者合并恶性肿瘤风险及相关危险因素研究进展［J］. 中华内科杂志，2022，61（4）：433-437.

基金资助

浙江省中医药科技计划项目(2023ZL310)