WT1基因指导的抢先治疗预防急性髓系白血病移植后复发的疗效及其最佳干预节点

摘要

目的：微量残留病(minimal residual disease,MRD)的监测与及时干预是预防成人急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后复发的有效策略。泛白血病标志物WT1基因可作为AML患者MRD的监测指标。目前，临床上关于移植后基于WT1基因检测的抢先治疗的干预节点及干预时机尚无统一的标准。本研究旨在评估WT1基因指导的抢先治疗的临床价值，并进一步探讨其最佳干预节点。方法：回顾性收集2014年1月至2020年6月间在中南大学湘雅医院血液科接受alloHSCT的细胞遗传学风险为中危和高危成人AML患者的资料，所有患者均有移植后3年内的WT1基因表达检测数据。比较移植后接受抢先治疗的WT1基因阳性患者、未接受抢先治疗的WT1基因阳性患者之间，以及二者分别与移植后WT1基因阴性患者间终点指标[累积复发率(cumulative incidence of relapse,CIR)、无病生存(disease-free survival,DFS)率、总生存(overall survival,OS)率、非复发死亡(non-relapse mortality,NRM)率]的差异。纳入移植后未行干预的患者的数据，对可能影响预后的因素进行分析。将患者的年龄、性别、移植类型、细胞遗传学危险分层、移植前疾病状态、移植前WT1基因表达情况、移植后WT1基因表达情况、供者性别纳入单因素分析；进一步对单因素分析中P<0.10的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析WT1基因表达水平预测复发的最佳截断值。结果：共纳入165例AML患者，86例在移植后3年内出现WT1基因阳性，其中58例接受抢先治疗，28例未接受抢先治疗。与移植后WT1基因阴性患者相比，未接受抢先治疗的WT1基因阳性患者的5年CIR明显升高(42.9%vs 10.5%,P<0.001)、5年DFS率(50.0%vs 80.7%,P=0.001)与OS率(60.7%vs82.8%,P=0.018)明显降低，5年NRM率差异无统计学意义(7.1%vs 8.9%,P=0.744)；而接受抢先治疗的WT1基因阳性患者的上述指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。多因素分析结果显示移植后WT1基因阳性是AML患者移植后预后不良因素(CIR:HR=6.24,P=0.000 1;DFS率：HR=2.77,P=0.009 6)。ROC曲线分析结果显示3年内WT1基因表达预测移植后复发的曲线下面积为0.727(95%CI 0.582～0.873)，最佳截断值为122拷贝，敏感度为60.0%，特异度为89.9%。结论：连续监测细胞遗传学中高危AML患者allo-HSC后3年内WT1基因的表达，并对出现WT1基因表达阳性的患者进行及时的抢先治疗，能有效减少该类患者移植后的复发，改善预后。以WT1基因表达水平120拷贝作为抢先治疗的节点可能更为精准和可靠。

关键词

急性髓系白血病 / 造血干细胞移植 / 微量残留病 / WT1基因 / 抢先治疗