B7-H3在脓毒症诊断与预后中的潜在价值：一项孟德尔随机化研究

摘要

目的：脓毒症是全球健康领域的重大挑战，但目前仍缺乏特异性诊断标志物。本研究通过孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)分析方法探讨B7同源物3(B7 homologue 3,B7-H3)与脓毒症的易感性、严重程度及临床结局之间的因果关联，以评估其作为潜在生物标志物的价值。方法：从全基因组关联分析(genome-wideassociation study,GWAS)数据中提取与脓毒症(脓毒症整体、脓毒症28 d内死亡、重症脓毒症及重症脓毒症28 d内死亡)相关的B7-H3单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)信息，筛选出合适的SNPs作为工具变量。采用逆方差加权法(inverse-variance weighted,IVW)作为主要因果效应估计方法，并使用加权中位数法(weightedmedian,WME)、MR-Egger回归法作为补充方法，对B7-H3与脓毒症及其结局的关联进行MR分析，采用基于约束最大似然和模型平均法(constrained maximum likelihood-model average,cML-MA)进一步增加因果效应估计的可靠性。通过Cochran’s Q检验评估异质性，并采用MR-PRESSO和MR-Egger截距法进行多效性检验。使用留一法进行敏感性分析。以脓毒症为暴露因素，B7-H3为结局，进行反向MR分析，以排除反向因果关联。结果：IVW的分析结果显示：B7-H3与脓毒症的易感性、严重程度及临床结局之间均存在显著的正向因果关联。遗传预测的B7-H3水平每增加1个标准差，发生脓毒症的风险增加10.4%(OR=1.104,95%CI 1.021～1.194,P=0.013)，脓毒症28 d内死亡的风险增加26.2%(OR=1.262,95%CI 1.078～1.476,P=0.004)，发生重症脓毒症的风险增加22.3%(OR=1.223,95%CI1.023～1.463,P=0.027)，发生重症脓毒症且28 d内死亡的风险增加60.2%(OR=1.602,95%CI 1.119～2.294,P=0.010)。IVW、WME、MR-Egger和cML-MA这4种分析方法因果效应方向一致，进一步验证了结果的稳健性和可靠性。Cochran’s Q检验未检测到结果的异质性(P>0.05),MR-PRESSO和MR-Egger截距法均提示结果不存在潜在的水平多效性(均P>0.05)。留一法检验结果显示剔除单个SNP后的因果关联估计值与未剔除前的因果关联估计值相近。反向MR分析显示脓毒症和B7-H3之间不存在因果关联。结论：B7-H3可能是脓毒症的重要生物标志物，与脓毒症的易感性、严重程度及临床结局密切相关。

关键词

B7同源物3 / 脓毒症 / 重症脓毒症 / 孟德尔随机化 / 生物标志物 / 易感性 / 临床结局