肠道微生物影响乙醇代谢的研究进展

Research progress in the role of gut microbiota in ethanol metabolism

摘要

近年来，肠道微生物被认为在乙醇代谢及相关疾病发生中发挥关键作用。一方面，乙醇被摄入后直接作用于肠道，导致肠道微生物多样性及组成发生显著变化；另一方面，肠道微生物通过其代谢产物(如丁酸、丙酸、乙酸等短链脂肪酸)，以及影响机体免疫反应、改变肠道屏障系统、影响乙醇代谢酶等多个方面影响乙醇对各器官尤其是肝功能的损伤。肠道微生物与乙醇的代谢过程密切相关，因此有望成为治疗酒精性肝病的潜在靶点。总结肠道微生物影响乙醇代谢的研究进展，揭示其在乙醇相关疾病发生和发展中的作用机制，有助于为乙醇相关疾病的微生态干预策略提供理论基础和新型治疗靶点。

Abstract

In recent years, gut microbiota has been increasingly recognized as a key player in ethanol metabolism and the development of related diseases. On one hand, ethanol intake directly affects the gut, leading to significant alterations in microbial diversity and composition. On the other hand, gut microbiota influences ethanol-induced damage to various organs, especially the liver, through multiple metabolic byproducts (such as short-chain fatty acids like butyrate, propionate, and acetate), modulation of immune responses, alteration of intestinal barrier function, and regulation of ethanol-metabolizing enzymes. Given the close association between gut microbiota and ethanol metabolism, the gut microbiome presents a promising therapeutic target for alcohol-related liver diseases. This review summarizes recent advances in understanding how gut microbiota affects ethanol metabolism, aiming to elucidate its role in the onset and progression of ethanol-related diseases and to provide a theoretical basis and novel targets for microbiota-based interventions.

Graphical abstract

关键词

肠道微生物 / 乙醇 / 代谢 / 短链脂肪酸 / 酒精性肝病

Key words

gut microbiota / ethanol / metabolism / short-chain fatty acids / alcoholic liver disease

人类及灵长类动物自古以来便利用微生物发酵含糖植物生产酒，其主要成分为乙醇。酒的历史源远流长，随着对酿酒过程的深入了解，人们发现酒的酿造过程依赖自然界微生物的力量。在酒的微生物组成中，霉菌主要包括曲霉和根霉，酵母菌主要以酿酒酵母为主，而细菌则主要包括乳酸菌、醋酸菌和芽孢杆菌等，它们在酒的酿造过程中承担着重要责任。随着人类微生物组学研究的进展，人们逐渐认识到人体内庞大的微生物世界，伴随着从出生开始的生长和发育、健康和疾病全过程，并对相关生物学过程起重要的双向调节作用。人体微生物是否参与乙醇在人体内的代谢进而影响乙醇对各器官的作用？总结肠道微生物的组成和功能与乙醇代谢之间互相作用的研究进展，可以为乙醇摄入后的肠道微生物菌群调节及健康维护的相关研究提供深入的科学依据。

1 乙醇在人体内的代谢过程及影响因素

1.1 乙醇在人体内的代谢过程

当乙醇被摄入胃肠道，大约20%会通过被动扩散方式被胃壁吸收，而剩余的80%主要在十二指肠和小肠被吸收，并通过肠道和门静脉系统输送至肝脏。95%~98%的乙醇在肝脏中通过首过效应进入血液循环，少部分通过尿液、汗液及呼吸排出^[1]。乙醇是水溶性物质，可以通过自由扩散跨过细胞膜进入细胞与组织。乙醇在组织中的作用取决于血液中乙醇的浓度(blood alcohol concentration，BAC)，并受多种因素影响，包括酒的种类、饮酒的速度、胃的排空速率、肝脏的代谢速率以及遗传背景，特别是乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase，ADH)和乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase，ALDH)的影响。另外，乙醇对个体的损害也因人而异，即使是适度饮酒，不同个体的BAC也不同。在肝脏代谢过程中，乙醇会诱发氧化应激反应并促进细胞因子的产生^[2]。当乙醇达到一定的浓度时，可通过影响细胞内蛋白质的功能与细胞膜的通透性进一步影响整个细胞的正常功能^[3]。此外，乙醇还通过影响氧化还原反应、炎症、氧化应激反应以及蛋白质合成等对肝脏代谢产生广泛影响^[4]。

人体内乙醇的代谢途径以发生在肝脏的氧化途径为主，在该途径中，乙醇被氧化成乙醛，这一过程包括3种系统：ADH和ALDH系统、微粒体乙醇氧化(microsomal ethanol oxidizing，MEO)系统及过氧化氢酶(catalase，CAT)系统。

1.1.1 ADH和ALDH系统

在正常生理条件下，人体内主要通过ADH和ALDH系统代谢乙醇，最终转化为乙酸。ADH1、ADH2和ADH3是ADH的3种重要亚型。ADH1主要在肝细胞的细胞质中表达，负责将乙醇氧化为乙醛。ADH1含量的增加与长期饮酒相关的乙醇代谢率的升高有关。而长期饮酒导致的肝脏疾病可能减弱ADH1的作用^[5]。ADH2主要分布在肝脏，ADH3则分布于全身且有较高的代谢活性，尤其在大量饮酒时，ADH3可促进乙醇代谢。ADH将乙醇转变为乙醛的过程包含电子的转运。在ADH催化下，乙醇的氢原子被转移至氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD⁺)，生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)，并释放出乙醛(图1)。随后，乙醛在NAD⁺和ALDH的催化下进一步转化为乙酸，并产生更多的NADH。一部分乙酸转化为乙酰辅酶A，参与三羧酸循环并分解为二氧化碳和水；另一部分乙酸则通过血液被运输至身体各个部位并部分转化为长链脂肪酸。ADH和ALDH的作用导致NADH的积累，NAD⁺/NADH比例的降低会影响细胞内的多个生化反应，还会增加活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，这些ROS可能导致细胞氧化损伤、DNA突变和细胞膜破坏等^[5-7]。

1.1.2 MEO系统

MEO系统主要通过内质网上的细胞色素P450酶[例如细胞色素P4502E1(cytochrome P450 2E1，CYP2E1)]代谢乙醇。在正常情况下，大部分乙醇通过ADH和ALDH系统代谢，MEO系统仅代谢约10%的乙醇。但在长期过量饮酒时，CYP2E1表达增加，MEO系统活化并成为主要的乙醇代谢途径。由MEO系统介导的乙醇氧化效率明显高于ADH^[7]，具体来说，通过MEO系统进行乙醇氧化的米氏常数(Michaelis constant，Km)值(约10 mmol/L)比ADH高出1个数量级^[8]。CYP2E1主要位于肝脏小叶中央区域的滑面内质网内，是参与多种物质代谢过程的关键酶类之一^[9]，长期饮酒后，MEO系统被诱导激活，表现为细胞色素P450总含量增加及内质网增生，后者会使CYP2E1活性升高近5~10倍^[10]，这种CYP2E1活性的增加进一步导致ROS的积累。因此长期饮酒可能诱导机体发生氧化应激反应，产生大量ROS，引发脂质过氧化和蛋白质氧化，造成细胞膜结构与功能受损，进而损伤肝脏等组织器官^[11-12]。

1.1.3 CAT系统

在胃和肝脏以外的组织中，如缺乏ADH的大脑，乙醇代谢主要通过氧化途径特别是CAT进行，只有极少量的乙醇通过非氧化途径代谢^[3]。在过氧化氢存在时，过氧化物酶体中的CAT将乙醇氧化为乙醛和水，这是乙醇氧化的次要途径，在乙醇浓度较高时尤其活跃，以减轻乙醇的毒性。CAT还通过消除过氧化氢在机体的抗氧化防御中发挥重要作用^[13]。因此CAT既可能通过催化乙醇分解而参与诱导肝损伤，又可能通过其抗氧化效应而对乙醇引起的损伤发挥保护作用^[14]。

以上3种氧化途径均能够将乙醇氧化成乙醛，乙醛是乙醇的首过代谢产物，是一种高反应性高毒性的分子。乙醛的毒性是乙醇的10倍以上^[15]，作用于神经细胞后能引起细胞内强烈的氧化应激反应，损伤细胞内大分子物质的正常功能与结构，影响细胞生存相关信号通路，还可以抑制细胞的生长，并促进细胞凋亡。饮酒后的不良反应如恶心、呕吐、头疼和疲劳等症状，可能与乙醛的积累有关。

1.2 乙醇代谢的影响因素

乙醇代谢受遗传和环境因素的影响，不同个体对乙醇的代谢存在很大差异。这种差异导致不同个体的乙醇相关疾病的症状和易感性不同。种族、性别、年龄等因素对乙醇的代谢也有很大影响，甚至同一个人不同时期的乙醇代谢也不同。研究^[16]表明：肠道微生物在调节肠道环境、促进乙醇代谢以及减少内毒素产生等方面发挥重要作用。对于ADH/ALDH系统，益生菌如乳酸杆菌含有大量的ADH，可将乙醇分解成乙醛。然而，这些细菌的ALDH水平较低，导致乙醛在肠道中积累，不过它们可以调节肠道上皮细胞分泌ALDH来代谢乙醛。对于MEO系统，研究^[17]表明特定的益生菌可以减少CYP2E1 mRNA的表达从而影响乙醇代谢率。此外，肠道微生态与乙醇代谢还存在许多交互作用，其相关机制也受到越来越多的关注。

2 肠道微生物与乙醇代谢

肠道微生物在体内消化和营养吸收方面起着重要作用，它们可以分解食物中的复杂碳水化合物、纤维和其他难以消化的物质，帮助提供能量和营养物质。肠道微生物被认为是一个“虚拟代谢器官”，通过各种肠道-器官轴与肠外器官相连，有利于调节和稳定肠道微生物与各器官之间的共生关系。肠道微生物的代谢产物及合成产物不仅为人体提供能量，还可能影响人体免疫和代谢功能。此外，微生物可通过占据肠道的生态位，限制病原微生物的生长和入侵，从而使肠道免受感染^[17]。研究^[18]发现：与健康人相比，酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)患者体内的肠球菌和大肠杆菌数量明显增加，而双歧杆菌的数量则明显减少。有害菌如肠球菌和某些厌氧细菌的数量增加，可能会产生有害代谢产物，加重肝脏损害，而益生菌如双歧杆菌和乳酸菌的数量减少，可能损害肠道健康和破坏免疫平衡^[2]。肠道微生物与乙醇代谢异常之间存在一定的关联。肠道微生物可以影响人体乙醇代谢系统的正常运作，从而影响乙醇的代谢效率和速率，而摄入的乙醇也反作用于肠道微生物的群落结构和功能^[19-20]。

肠道微生物与人体乙醇代谢系统之间存在复杂的交互作用，这些交互作用可能会影响乙醇的代谢速率、效率以及代谢产物的生成，主要包括直接影响ADH和ALDH的活性，以及通过产生代谢产物、调节免疫系统、改变肠道通透性和激活细胞信号通路等间接影响宿主代谢乙醇的能力。

2.1 肠道微生物直接影响ADH和ALDH的活性

研究^[21]表明肠道微生物可能通过直接影响ADH的活性进而影响乙醇的代谢。某些微生物(如酵母菌)能够直接产生ADH，当这些微生物在宿主体内生长时，可能会增加ADH的浓度，从而加速乙醇的代谢；某些微生物能够产生激活ADH的物质，进而提高乙醇的代谢速率，例如部分大肠杆菌可产生影响ADH活性的代谢物辅酶NAD⁺和NADH；某些微生物能够产生抑制ADH活性的物质，如部分大肠杆菌、变形杆菌可产生四甲基吡唑竞争性抑制ADH。此外，研究^[17]表明益生菌可以通过同时提高ADH和ALDH活性从而增强人体代谢乙醇的能力；而部分有害菌如幽门螺杆菌有很强的ADH活性，而几乎没有ALDH活性，提示感染幽门螺杆菌的患者有可能因过量乙醛无法被代谢而患相关疾病^[22]。

2.2 肠道微生物通过产生代谢产物影响乙醇代谢

肠道微生物能够产生和释放多种代谢产物进入宿主的血液和组织，并与宿主的代谢系统相互作用：1)乙酸、丁酸和丙酸等短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)可通过影响肠道通透性和酶活性等影响肝功能和全身代谢，进而影响乙醇代谢^[17]；2)部分肠道微生物可产生内毒素——脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，而摄入的乙醇会增加肠道的通透性，从而使过多的LPS进入血液，引发肝脏炎症，同时肠道微生物可转化和代谢胆汁酸产生次级胆汁酸，这些胆汁酸可以作为信号分子与核受体如法尼酯X受体(farnesoid X receptor，FXR)和胆汁酸受体G蛋白偶联受体5(Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5)结合，影响肝脏代谢，从而影响其代谢乙醇的功能^[17]；3)通过调节氨基酸代谢影响乙醇代谢，如嗜酸乳杆菌调节苯丙氨酸代谢，产生的细菌代谢产物可以通过增强肠道屏障功能缓解酒精相关性肝损伤^[23]。

2.3 肠道微生物通过调节免疫系统影响乙醇代谢

肠道微生物与宿主免疫系统的相互作用是影响乙醇代谢的重要机制。乙醇被摄入后，肠道微生物失调，并常导致肠道屏障受损，大量细菌产物如LPS透过肠壁进入血液。LPS可经门静脉到达肝脏并激活库普弗细胞表面的Toll样受体(Toll like receptor，TLR)4，激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路，使肝脏释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-6等炎症因子^[19]。这些炎症因子不仅直接导致肝细胞损伤，还能改变乙醇代谢酶的表达和活性，削弱肝脏清除乙醇的能力^[19]。动物实验^[19]显示：在长期饲喂乙醇的小鼠中，TLR4基因缺失可显著减轻肠道炎症和黏膜屏障功能障碍，并抑制肝脏内炎症相关信号通路的激活，其肠道菌群组成也与野生型小鼠不同。这提示由肠道微生物激活的免疫反应在酒精相关性肝损伤中发挥关键作用。

通过调节肠道微生物改善免疫失衡有助于促进乙醇代谢并减轻相关损伤。例如，补充特定益生菌可降低血液中内毒素水平，抑制TNF-α等炎症因子的过度生成，同时诱导抗炎细胞因子(如IL-10)的产生，有助于恢复肠道免疫平衡和改善肝脏对乙醇的耐受^[20]。近期研究^[20]发现：给予ALD模型小鼠双歧杆菌乳酸菌复合益生菌，可降低小鼠肝组织中的TNF-α、IL-6和IL-1β水平，减轻肝脏炎症并改善肠道屏障，从而发挥保护作用。

2.4 肠道微生物通过改变肠道通透性影响乙醇代谢

肠道黏膜屏障由防御素、紧密连接蛋白和免疫细胞等多种成分共同构成，这些成分协同作用，保护肠道免受有害物质和病原体的侵袭，维持肠道内环境的稳定和健康^[18]。肠道微生物可通过影响肠道的通透性调节乙醇从肠道吸收进入血液的速率，如肠道微生物通过改变肠道内容物的酸碱度影响乙醇的离子状态和溶解度，或通过影响肠道蠕动改变乙醇在肠道的停留时间，从而间接影响其吸收速率，此外，肠道微生物还可能影响乙醇在体内的分布和代谢^[24]。研究^[25]表明：肠道革兰氏阴性菌的LPS易位进入门静脉循环，进而在肝脏中激活库普弗细胞的TLR4信号通路，大量释放炎症因子和ROS，引发肝脏炎症损伤，削弱肝脏对乙醇的代谢能力；同时，乙醇代谢产物乙醛直接破坏肠上皮细胞，进一步加剧屏障功能紊乱，形成恶性循环。长期饮酒伴随的菌群失调亦会放大上述危害。有益菌(如乳酸杆菌)减少及有害菌(如内毒素产生菌)增多导致SCFAs等保护性代谢产物减少，肠道环境酸度降低，致病菌更易于繁殖，最终加剧微肠漏和内毒素血症。

2.5 肠道微生物通过细胞信号通路影响乙醇代谢

某些微生物可能通过激活或抑制宿主细胞内的特定信号通路(如TLRs信号)，从而影响肝脏乙醇代谢酶的活性；肠道微生物产生的某些分子(如LPS)，可以激活宿主的TLR4和NF-κB信号途径，启动炎症和应激反应信号途径，导致炎症和应激反应，从而影响肠道微生物的组成和平衡；而肠道微生物的失衡可能导致炎症反应的进一步增加，形成恶性循环，并通过影响CYP2E1的活性和表达影响乙醇代谢^[26-28]。SCFAs作为信号分子与特定的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPR)如GPR41和GPR43结合，激活宿主细胞内的信号通路，影响能量和脂肪酸代谢及炎症反应，进而影响乙醇代谢。

2.6 肠道微生物影响乙醇代谢的其他途径

肠道微生物可能通过影响与乙醇代谢相关的其他代谢途径间接影响乙醇代谢速率：1)影响胆固醇和脂质代谢，肠道微生物产生的SCFAs在肝脏中可以作为能量来源进入β-氧化途径，并可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor-α，PPAR-α)等核受体，在调节脂肪合成中起着关键作用，若肝脏脂肪蓄积，肝功能会受损，乙醇代谢酶活性降低，最终导致乙醇代谢效率下降^[29]；肠道微生物还可以影响胆固醇的吸收和代谢，从而间接影响肝脏的脂肪沉积，并可能与酒精性脂肪肝有关。2)影响宿主能量平衡以调节乙醇的能量贡献，乙醇可提供热量，但长期摄入乙醇会影响机体对不同类型能量的代谢和摄入平衡。肠道微生物产生的SCFAs(特别是丁酸)可诱导肠L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)等肠促激素，增强胰岛素敏感性、调控食欲，从而改变机体对不同类型能量的摄入与代谢的优先级，影响乙醇在代谢路径中的能量分配角色，从而间接影响乙醇代谢。这种影响能量总体分配的作用在高热量摄入的情况下更为显著。3)影响氧化还原平衡和ROS的生成，肠道微生物的某些代谢产物可能会增加ROS的生成，从而对肝脏造成损害，乙醇代谢本身也会通过CYP2E1途径增加ROS的生成，并进一步影响脂肪酸代谢，导致脂质过氧化和细胞损伤，加重乙醇相关的肝损伤与代谢紊乱^[30]。

3 肠道微生物通过影响乙醇代谢保护靶器官功能的潜在治疗靶点

肠道微生物被称为“虚拟代谢器官”，与许多肠外器官如肝脏、大脑、心脏、血管形成轴连接^[31]，因此乙醇摄入后，不仅直接影响人体健康，还可能通过改变肠道微生物平衡与轴连接间接影响其他靶器官的功能。对于肝脏，乙醇的长期摄入不仅直接导致ALD、脂肪肝、肝硬化等疾病^[2]，而且通过引起肠道微生物失衡影响ALD的严重程度和个体易感性^[32]，从而产生恶性循环。对于大脑，过度摄入乙醇不仅直接影响其表观遗传和转录、阻碍神经再生，还与严重肝硬化所引发的肝性脑病有关，且有研究^[33]表明乙醇暴露引起的肠道微生物失衡可通过脑-肠轴诱发与情绪、认知相关的症状(如抑郁)，以及通过引起牛磺酸水平下降导致小脑颗粒细胞、锥体细胞和视觉皮层细胞分化和迁移减缓^[34]。对于心血管系统，长期乙醇代谢不良可能导致多种心血管问题，包括左心室舒张功能受损、血管内皮功能受损及自主神经功能损伤，并增加心力衰竭、心肌缺血等心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的发生风险，导致心血管意外的发生^[35]。对于免疫系统，长期乙醇代谢不良会抑制淋巴细胞的活性，影响抗体的形成，是自身免疫病的危险因素^[36]；此外，乙醇的过量摄入会降低钙、维生素和蛋白质的代谢，加速相关疾病的发生^[37]。目前，利用抗生素、益生菌、益生元、粪菌移植等手段干预肠道微生物，治疗乙醇代谢引起的靶器官疾病，已逐渐成为临床上重要的研究方向。

3.1 肝脏疾病的潜在治疗靶点

关于肠道微生物影响肝脏疾病的研究方向较为丰富，在多个方面皆有涉及。ALD患者小肠内细菌过度生长，晚期病情恶化^[38]，使用抗生素利福昔明能够减轻ALD模型动物的肝损伤^[39]。通过16S rDNA分析发现，益生菌可以改善肠道菌群的紊乱，修复肠黏膜屏障，减少内毒素等有害物质及TNF-α、IL-6、干扰素(interferon-γ，IFN-γ)等肝内炎症因子的渗漏入血，从而延缓ALD的进程^[39]，提示益生菌可能在减轻ALD方面发挥着积极的作用。在乙醇摄入模型小鼠中使用乳酸杆菌GG，可改善肠道渗漏和肝脏炎症^[40]。嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila，A. muciniphila)可通过抑制ALD模型小鼠的脂肪变性、中性粒细胞浸润预防ALD的发生^[41]。益生元低聚果糖和果胶能通过促进肠道中有益菌群的生长^[32]，改善ALD模型小鼠的肝损伤^[42]。此外，研究^[43]表明：与接受ALD主流疗法类固醇治疗的患者相比，接受粪菌移植治疗的患者存在生存获益。这些研究结果为粪菌移植用于ALD治疗以及寻找相关靶向益生菌提供了理论依据。

3.2 中枢神经系统疾病的潜在治疗靶点

研究^[44]表明微生物治疗能改善乙醇引起的中枢神经系统疾病，肠道微生物产生SCFAs和发酵产物，可以被转运到大脑，并直接影响神经元和免疫细胞(如小胶质细胞)。利福昔明已被证明可以影响轻微型肝性脑病患者的肠道微生物作用。它可以增加血清饱和及不饱和脂肪酸的含量，减少微生物组-代谢组网络连接，增加普拉梭菌和乳杆菌属以及花生四烯酸和亚油酸的丰度。这些改变可能对脑功能产生有益的影响，有助于改善轻微型肝性脑病患者的症状，延缓疾病进程^[43]。许多益生菌已被证明可以调节神经活性代谢物，其中包括γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和儿茶酚胺(catecholamine，CA)。这些神经活性代谢物可通过调节脑-肠轴改善因乙醇引起的大脑疾病，在大脑功能和心理健康中发挥着重要作用^[45]。研究^[46]表明：约翰逊乳杆菌BS15可逆转急性乙醇暴露后海马组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)和谷胱甘肽(glutathione，GSH)抗氧化能力的下降以及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)等记忆相关功能蛋白质mRNA的表达。这提示约翰逊乳杆菌BS15可以通过提高乙醇代谢水平来改善乙醇引起的记忆障碍。此外，临床前研究^[47]表明：益生菌具有与抗抑郁药物相似的抗抑郁和抗焦虑作用和机制，如乳杆菌和双歧杆菌能够代谢中枢神经系统的抑制性递质GABA，鼠李糖乳杆菌能改变关键中枢神经系统应激相关脑区中GABA受体的表达水平，A. muciniphila的定植能降解消化道内的乙醇并增加肠道内和前额叶皮质中神经递质5-HT的生成，从而缓解乙醇所致抑郁样行为^[48]。

3.3 CVD的潜在治疗靶点

肠道微生物治疗乙醇引起的CVD的研究仍处于新兴阶段，强相关性的研究成果相对较少。抗生素治疗可能通过影响肠道微生物产生的代谢产物降低CVD的发生风险，但尚无证据表明抗生素能发挥长期的疗效。这意味着抗生素可能在一定程度上改善心血管功能，但不一定能够提供持久的保护作用^[49]。特定益生菌株如植物乳杆菌EM能通过改变胆固醇代谢，对抗氧化应激，保护心血管^[50]；益生元菊粉类果聚糖(inulin-type fructans，ITFs)可调节脂质和葡萄糖的代谢，降低CVD患者的血脂水平，对CVD有一定预防和治疗作用^[51]。尽管研究^[52]表明移植盲肠内容物可以通过三甲胺-N-氧化物(trimetlylamine oxide，TMAO)途径影响血栓形成，降低动脉粥样硬化形成的风险，但临床上应用粪菌移植治疗心血管疾病还存在一定风险，需要更多研究进一步明确其作用机制^[51]。

3.4 代谢与免疫性疾病的潜在治疗靶点

肠道微生物治疗乙醇引起的免疫反应及代谢水平变化有广阔的研究前景。肠道微生物是预防代谢失调和免疫系统紊乱的重要因素，其产生的重要代谢产物SCFAs与肠道免疫稳态调节有关^[53]。ALD患者存在外周中性粒细胞吞噬活性受损、氧化应激及先天免疫完全瘫痪等问题，导致其发生感染的风险增加^[54]。预防性使用抗生素可以通过清理肠道和调节肝-肠轴降低感染发生风险^[55]。益生菌和益生元能通过调节免疫系统、抑制炎症因子(如TNF-α)的释放及诱导抗炎细胞因子(如IL-10和TGF-β)的释放维持肠道菌群的免疫平衡^[56]，抑制病原菌黏附和定植，阻止胰腺和结肠中先天免疫细胞的浸润和细胞因子的产生，并有助于控制乙醇导致的代谢^[57]和免疫功能障碍^[58]。研究^[59-60]表明：通过粪菌移植将健康供体的肠道微生物植入代谢综合征患者的体内，可以改善患者的胰岛素敏感性，并提高肠道中丁酸盐等有益代谢产物的水平。这一发现展示了粪菌移植在治疗代谢性疾病方面的潜在应用前景。

4 小结与展望

乳酸杆菌、双歧杆菌以及拟杆菌的水平对宿主饮酒能力有一定影响，今后可开发针对肠道微生物的乙醇耐受个体化治疗方法。首先，通过高通量DNA测序技术对患者的肠道微生物进行分析，以提供有关微生物组成和丰度的详细信息。其次，明确患者肠道微生物状态及微生物组情况，以帮助建立针对乙醇耐受的个体化治疗方法。此外，比较乙醇耐受者和非耐受者的微生物组，寻找指示乙醇耐受相关的微生物标志物或特定微生物群；基于微生物组的分析结果，开发个体化的微生物治疗策略，包括抗生素、益生菌、益生元、粪菌移植或其他微生物干预手段。最后，考虑个体的遗传因素，了解个体遗传特征可以帮助调整治疗策略。这将是一个复杂的前沿研究领域，需要充分参考其他微生物治疗方案的开发过程。同时，这个领域需要多学科合作，包括微生物学、医学、遗传学、生物信息学等。

针对肠道微生物的个体化治疗方法目前仍处于发展阶段，需进行更深入的研究以提高治疗的安全性和有效性，以帮助实现特定患者的精准治疗。

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基金资助

湖南省自然科学基金(2022JJ30882)

湖南省卫生健康委员会科研计划项目(202211004855┫。This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province ┣2022JJ30882)

the Scientific Research Project of Health Commission of Hunan Province(202211004855)

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