靶向嵌合体技术：靶向乳腺癌不可成药靶点的新工具

陈中午; 沈三弟; 宋筱羽; 肖斌

中南大学学报（医学版） ›› 2025, Vol. 50 ›› Issue (07) : 1244 -1254.

陈中午, 沈三弟, 宋筱羽, 肖斌

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摘要

乳腺癌是全球女性最常见且致命的癌症之一，其治疗效果往往受限于耐药性和不可成药靶点的存在。传统小分子药物难以有效干预某些关键转录因子、非编码RNA等靶点，亟需新的治疗策略。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)通过将致病蛋白质招募至细胞泛素-蛋白酶体系统，实现靶蛋白的特异性降解。而核糖核酸酶靶向嵌合体(ribonuclease targeting chimeras,RIBOTACs)则借助小分子配体结合RNA，并引导内源性核糖核酸酶切割降解目标RNA，从而实现对致病RNA的精准清除。靶向嵌合体技术通过“降解而非抑制”的新机制，拓展了药物研发的靶点范围，为乳腺癌(尤其是难治性、耐药性)病例提供了新的精准治疗策略。不仅克服了传统药物在结合位点缺乏或选择性差方面的局限，还能显著降低药物剂量与不良反应。现有研究已初步验证PROTACs和RIBOTACs在乳腺癌治疗中的潜力，其应用涵盖临床前研究和早期临床试验中靶点设计、分子机制等的探索。基于对靶向嵌合体技术在乳腺癌等疾病中的应用研究及PROTACs与RIBOTACs作用机制的解析，揭示该技术在不可成药靶点干预中的拓展潜力，为寻找安全性更优、治疗效能更高的乳腺癌精准治疗策略提供理论依据。未来，随着药物递送系统优化和临床试验深入，PROTACs与RIBOTACs有望与免疫治疗、化疗等方式协同应用，为乳腺癌患者带来更具前景的综合治疗方案，并可能推动肿瘤学向更广泛的不可成药靶点干预迈进。