以顽固性休克为突出表现的线粒体脑肌病1例

A case of mitochondrial encephalomyopathy remarkable presenting with refractory shock

摘要

线粒体脑肌病是一种由线粒体基因或核基因突变引起的多系统代谢性疾病，多以卒中样发作或肌无力为首发症状就诊。本文报告1例以顽固性休克为早期突出表现的青年男性线粒体脑肌病患者，缺乏典型的神经系统症状，在临床上较为少见。患者以腹痛、下肢乏力起病，很快出现严重低血压，需大剂量血管收缩药物维持血压，乳酸水平高达20 mmol/L。经对症支持治疗10 d后低血压缓解，22 d后乳酸正常，1个月后遗留脱机困难和四肢肌无力。肱二头肌基因检测示编码线粒体转运RNA(transfer RNA,tRNA)基因m.3271T>C突变。线粒体脑肌病可能以严重循环障碍为首发表现，对于非低灌注相关的高乳酸血症患者应考虑线粒体疾病的可能，行肌肉等外周组织基因检测或可提高检出率。

Abstract

Mitochondrial encephalomyopathy is a multisystemic metabolic disorder caused by mutations in mitochondrial or nuclear genes. It commonly presents with stroke-like episodes or myopathy as initial symptoms. This paper reports a young male patient with mitochondrial encephalomyopathy whose early and prominent clinical manifestation was refractory shock, without typical neurological symptoms. The patient initially presented with abdominal pain and lower limb weakness, followed by severe hypotension requiring high-dose vasopressors to maintain blood pressure. His lactate level peaked at 20 mmol/L. After 10 days of symptomatic and supportive treatment, his hypotension resolved; lactate levels returned to normal by day 22. One month later, he still had difficulty weaning from mechanical ventilation and exhibited persistent limb weakness. Genetic testing of the biceps brachii revealed an m.3271T>C mutation in the mitochondrial tRNA gene. Mitochondrial encephalomyopathy may initially present with severe circulatory dysfunction. In patients with lactic acidosis not related to hypoperfusion, mitochondrial disease should be considered, and genetic testing of muscle or other peripheral tissues may improve diagnostic yield.

Graphical abstract

关键词

线粒体脑肌病 / 顽固性休克 / 高乳酸血症 / 肌无力 / 腹痛

Key words

mitochondrial encephalomyopathy / refractory shock / hyperlactacidemia / myasthenia / abdominal pain

线粒体脑肌病是由线粒体基因或核基因突变导致的线粒体呼吸链功能障碍的一组疾病，患者多以卒中样发作或肌无力为首发表现就诊^[1]。笔者报告1例以严重高乳酸血症、顽固性低血压为早期突出表现的线粒体脑肌病，无卒中样发作，检测肌肉组织基因方明确诊断，总结诊治经过以示启发。

1 病例资料

患者，男，23岁，因“腹痛、下肢无力5天，血压低1天”入中南大学湘雅医院(以下简称“我院”)。2022年2月21日，患者无明显诱因出现脐周绞痛，伴双下肢乏力，当地医院查腹部CT未见异常，乳酸升高达10 mmol/L。予以持续床旁血液净化及抗感染治疗，未见好转。2月24日，患者出现发热(体温最高为39 ℃)、伴心率增快、血压下降、少尿、呼吸急促，次日转入我院重症医学科。既往智力、生长发育正常。自幼运动耐量差，近4年有加重趋势，爬楼、跑步后气促明显，伴胸闷，休息后好转，未予重视。有青霉素过敏史。父母体健，家族史无特殊，未婚未育，无冶游史。体格检查：身高170 cm，体重55 kg，血压108/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清醒，呼吸30次/min，双下肺少量湿啰音，心率120次/min，律齐，腹部检查未见异常。双下肢肌力0级，双上肢肌力3级。

动脉血气分析示pH 7.18，吸氧浓度为33%，二氧化碳分压为33 mmHg，氧分压为92 mmHg，碳酸氢根为7.1 mmol/L、剩余碱为-19 mmol/L，乳酸为13.5 mmol/L；中心静脉血氧饱和度(central venous blood oxygen saturation，ScvO₂)为93%，静脉-动脉二氧化碳分压差为3 mmHg。乳酸脱氢酶为1 048 U/L，肌酸激酶为1 134 U/L，肌酸激酶同工酶为192 U/L，肌红蛋白为1 534 μg/L，肌钙蛋白I为0.15 ng/mL，降钙素原为0.55 ng/mL，B型钠尿肽前体为3 613 pg/mL，C反应蛋白为85 mg/L。住院期间感染相关、器官功能的指标变化概况见表1。病毒检测、甲状腺功能三项、免疫指标、红细胞沉降率、肿瘤标志物均未见异常，痰培养、血培养均为阴性。支气管肺泡灌洗液及外周血病原宏基因组学检测未见致病菌。尿液有机酸分析示乳酸、2-羟基丁酸、丙酮酸及3-羟基丁酸增高，提示酮尿；遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析示游离肉碱及多种酰基肉碱增高，综合考虑可能继发肝功能损伤。心脏彩色多普勒超声(以下简称“彩超”)示右房、右室大，主、肺动脉增宽(表2)，肺动脉高压(估测肺动脉收缩压48 mmHg)。腹部彩超示双肾增大，双肾动脉阻力指数增高。胸腹盆腔平扫增强CT示双肺多发斑片状、磨玻璃样密度增高灶，双侧叶间裂积液，双侧胸腔积液，心脏增大；左肾多发小结石。脉搏轮廓连续心排量监测提示高排低阻型休克。肌电图示肌源性损害；上下肢感觉纤维受累。

入科后予镇痛镇静、气管插管、呼吸机辅助呼吸、液体复苏及持续床旁血液净化治疗。鼻饲辅酶Q10、左卡尼汀、B族维生素改善线粒体功能。每日去甲肾上腺素[1 μg/(kg·min)]联合氢化可的松(200 mg)和特利加压素(2 mg)持续泵入维持血压。第3天患者升压药物逐渐减量，乳酸为大约20 mmol/L，第9天出现下降趋势。第11天停用血管收缩药物和镇痛镇静药物，患者神志清醒，四肢肌力0级。第22天动脉血乳酸降至正常，为1.9 mmol/L(图1)。住院期间患者心肌酶显著升高，肌红蛋白尤其明显，第11天达高峰，持续高于正常，出院时仍未完全恢复正常(表1)。肌钙蛋白在0.15~0.40 ng/mL范围波动，提示患者存在急性心肌损伤。患者持续少尿或无尿19 d，需持续床旁血液净化治疗，第22天尿量恢复正常。

患者生命体征平稳后，完善线粒体脑肌病相关检查。肱二头肌活检示轻度肌病，改良Gomori染色未见破碎红纤维，琥珀酸脱氢酶染色未见破碎蓝纤维，单磷酸腺苷脱氨酶染色、细胞色素C氧化酶染色未见明显异常。电镜检查示少量肌纤维萎缩、局灶溶解、肌丝Z线紊乱消失，部分纤维内少量脂滴散在沉积；少部分线粒体固缩、致密变或水肿、空泡化。患者及父母外周血基因检测未见有意义异常。患者肱二头肌线粒体基因组全长PLUS检测为编码线粒体 tRNA基因m.3271T>C突变。头部磁共振平扫示轻度脑萎缩，磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)示右侧基底节内乳酸峰存在，波谱曲线分布大致正常(图2)。

住院30 d后，患者带气切导管转回当地医院继续康复治疗，遗留脱机困难和四肢肌力0级。复查心脏超声各腔室大小正常，肺动脉内径正常(表2)。出院后随访2年。1个月后可坐立，双上肢肌力3级，双下肢肌力2级；3个月后脱离呼吸机；6个月后拔除气切导管；2年后双上肢肌力5级，双下肢肌力3级，无法站立。

2 讨 论

随着基因检测技术的进步，线粒体病的报道逐渐增多。大多患者以卒中样发作或其他神经系统症状起病，颅脑影像学可见与血管分布不符的皮质和皮质下病灶，确诊依赖基因检测或肌肉活检^[1]。该例患者早期以严重低血压和高乳酸血症为突出表现；但体型正常、无卒中样发作及其他神经系统典型症状；颅脑影像学未见皮质和皮质下病灶，缺乏诊断线粒体脑肌病的核心证据^[1]；经肌肉线粒体基因检测发现m.3271T>C突变方确诊线粒体脑肌病。运动不耐受、心肌病和血乳酸显著增高、MRS示脑脊液乳酸峰亦支持该诊断，诊疗过程曲折，具有启发意义。

该例患者以“乏力、腹痛”起病，迅速出现类“休克”表现(低血压和高乳酸血症)及多器官功能衰竭(心脏、呼吸、肾脏受累)，伴发热、感染相关标志物的升高，首要诊断需考虑急危重症中常见的脓毒症休克。但患者无前驱感染病史，未找到感染病灶；腹部CT检查未见责任灶，支气管肺泡灌洗液和外周血病原宏基因组学检测均为阴性；同时患者ScvO₂异常升高(93%~96%)，不符合脓毒症休克的典型氧供需失衡特点，后者往往表现为ScvO₂降低或者正常。因此，基本排除脓毒性休克。此外，患者体型正常、起病时无明显神经系统症状，头颅磁共振检查未见器质性异常，外周血基因检测和肌肉活检均未见异常，亦不符合线粒体脑肌病的常见表现。综合考虑，患者早期的乏力、高乳酸血症、心肌酶学、肌钙蛋白升高和心脏扩大表现提示存在肢体横纹肌和心肌细胞的炎症坏死和无氧代谢，可能是导致低血压的原因，造成类“休克”表现，继发多器官功能损害。

显著升高的乳酸是考虑该例患者线粒体肌病的重要线索。高乳酸血症伴ScvO₂升高或正常代表氧供需平衡状态，需考虑线粒体疾病或功能障碍、先天性代谢病、毒素暴露、组织缺血和其他疾病(如硫胺素缺乏)等^[2]。患者无毒物接触史，代谢相关元素分析未见明显异常，可基本排除上述疾病。患者起病时四肢肌力受损严重，合并呼吸肌受累、心力衰竭，心肌酶学显著升高，需要考虑中毒、免疫抗体激活导致的广泛肌肉损伤，免疫相关指标检测均为阴性，可基本排除自身免疫性疾病。研究^[3]表明，乳酸升高诊断线粒体疾病的特异性为34%~62%，敏感性为83%~100%，临床上需要仔细筛查其他病因，其确诊依赖基因检测。

经过积极器官功能支持和替代治疗，该例患者乳酸水平在21 d后降至正常，表明急性期应激、缺氧等因素可能是导致早期高乳酸血症的主要原因；在安静、平稳状态下，患者的乳酸水平可维持正常水平。患者急性期心脏功能受损(右心大，B型钠尿肽前体升高和肺部水肿影像学表现)和肌酶显著升高，考虑与线粒体疾病容易影响能量需求高的组织器官(颅脑、心肌、骨骼肌)有关。患者骨骼肌活检未见线粒体疾病典型病理改变。骨骼肌组织的超微结构改变可能与临床症状轻重密切相关：仅有线粒体数量明显增多的患者临床症状相对较轻，只表现为单纯肌无力，行动不稳；伴有脂滴或者糖原颗粒增多的患者除肌力障碍外，还可能伴发神经系统紊乱症状；线粒体形态有异常改变的患者可能出现反复发作癫痫、语言障碍、注意力不集中^[4]。这可能可以解释该例患者较轻的神经系统症状。患者本人及父母外周血基因检测、患者骨骼肌活组织病理学检查均为阴性，最终通过患者骨骼肌细胞基因检测确诊，提示检测肌肉等外周细胞的基因突变阳性率可能更高。

目前线粒体脑肌病综合征的治疗以对症支持治疗为主，辅酶Q10、左卡尼汀及肌酸可能改善线粒体功能及肌肉力量、降低血乳酸，使部分患者获益^[5]。经多学科团队协作下的综合支持治疗，包括循环支持、代谢调控及器官功能保护等干预措施，该例患者各器官功能逐步改善，但遗留脱机困难、四肢肌力差，还需考虑重症相关获得性衰弱的影响。除四肢肌力障碍外，目前随访未发现中枢神经系统后遗症，但考虑到线粒体疾病的渐进性特点，建议长期随访以监测潜在迟发性并发症。

综上，本文报告了线粒体脑肌病的1种非典型临床表现。对于非低灌注相关的高乳酸血症，需警惕线粒体疾病，在急性期需积极给予器官功能支持治疗，同时创造条件尽早完成基因检测以明确诊断。

参考文献

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