谷氨酰胺代谢重编程调控骨肉瘤发生和发展

摘要

细胞过度增殖和代谢重编程是癌细胞的重要特征。癌细胞通过改变共同作用的代谢途径促进自身过度增殖和生长。对于糖代谢而言，即使在有氧条件下多数癌细胞也呈现出葡萄糖摄取增强和乳酸生成增多的现象，即Warburg效应。葡萄糖的高摄取不仅提供能量，还为核苷酸、脂质和蛋白质的生物合成提供必要的碳源。在这一过程中，丙酮酸脱氢酶活性降低，导致三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)受阻，从而加剧癌细胞对其他营养物质的依赖。除了葡萄糖，谷氨酰胺(glutamine,Gln)也是癌细胞生长和增殖所必需的关键代谢底物，既为细胞提供碳源，也提供氮源，支持核糖、非必需氨基酸、柠檬酸盐和甘油的合成，并补偿因Warburg效应导致的氧化磷酸化途径减弱。在人类血浆中，Gln是最丰富的氨基酸之一。正常细胞通过谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)合成Gln，但癌细胞合成的Gln不足以满足其快速增殖的需求，从而导致“Gln依赖”现象。大多数癌症，包括骨肉瘤，对Gln的需求显著增加。代谢重编程帮助癌细胞在维持氧化还原稳态和生物合成中获取生存优势，同时形成独特的代谢表型。聚焦骨肉瘤中Gln代谢的关键酶和转运体，挖掘具有潜力的靶点，可为新药研发提供新的思路与方向。

关键词

骨肉瘤 / 谷氨酰胺代谢 / 氨基酸转运体 / 谷氨酰胺酶 / 代谢重编程