基于数据挖掘与网络药理学方法探析中医类象思维下“以皮治皮”疗法的规律及作用机制

摘要

目的：中医类象思维下，以炮制后的动、植物皮类药物治疗皮肤病的“以皮治皮”疗法历史悠久，但缺乏科学循证依据。本研究拟运用数据挖掘和网络药理学技术，探析“以皮治皮”疗法的处方规律及作用机制，以现代科学方法阐释其合理性、有效性及科学性。方法：检索近20年中、英文数据库中的相关文献，并依据纳入和排除标准对文献进行整理，通过Excel、OriginPro 2021、SPSS Modeler 18.0等软件对数据进行整合及挖掘，依次进行频次分析、聚类分析和关联规则分析，总结高频植物皮类中药并提炼核心处方；通过中药系统药理学数据库与分析平台、GeneCards等药物和疾病靶点数据库获取核心处方药物和皮肤病对应的基因靶点，通过Venny 2.1.0获取交集靶点，并进一步提取核心靶点；对交集靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络分析、基因本体论(Gene Ontology,GO)功能富集及京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析，最终构建可视化的“核心药物-成分-靶点-通路”网络。结果：依据纳入和排除标准，最终纳入合格文献563篇，提取处方32首，涉及皮类植物中药21味，其中15味中药使用频率超过50%，性味以苦、甘、寒为主。聚类分析得到4个有效聚类群，分别是类1：黄柏-白鲜皮；类2：杜仲-桑白皮-苦楝皮-土荆皮；类3：牡丹皮-茯苓皮-地骨皮-秦皮-五加皮-冬瓜皮；类4：椿皮-香加皮-海桐皮。关联规则分析得到92条关联规则，药对之间得到4个强链接、90个中等链接和10个弱链接；根据关联规则和链接程度，总结出“以皮治皮”疗法的核心处方为“黄柏-牡丹皮-白鲜皮-冬瓜皮-茯苓皮-地骨皮”。该核心处方共筛选出46个有效活性成分，涉及基因靶点781个，检索获取皮肤病相关基因靶点2 537个，得到核心处方与疾病交集靶点212个。交集靶点的PPI网络分析显示，212个节点间共有2 723条边，平均节点度值为25.9，平均局部聚类系数为0.554；核心靶点的PPI网络共包含50个节点，784条边，核心节点度值排位前3的分别是白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6;116)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF;115)和白细胞介素-1β(interleukin-1 beta,IL-1β;110)。GO分析得到的条目中涉及生物过程的有732条，排位前3的分别是对脂多糖的反应、DNA模板转录的正向调控及微RNA(microRNA,miRNA)转录的正向调控；细胞组成的有90条，排位前3的分别是细胞外空间、细胞外领域(胞外区)及染色质；分子功能的有153条，排位前3的分别是酶结合、核受体活性及相同蛋白质结合。KEGG分析共得到166条富集信号通路，排位前3的分别是癌症、脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体通路；“核心药物-成分-靶点-通路”可视化网络分析共包含854个节点，1 911条边，网络集中化系数为0.182，特征路径长度为3.985，度值排名前3的均是药物成分，分别为维生素E、维生素B和葫芦巴碱。结论：在中医类象思维指引下，“以皮治皮”疗法的核心处方通过多成分、多靶点、多通路协同发挥皮肤病治疗作用，其效显著，理据充分，渊源有自。

关键词

数据挖掘 / 网络药理学 / 类象思维 / 特应性皮炎 / 作用机制