炎症细胞因子、血清代谢物与结直肠癌的因果关系：一项孟德尔随机化研究（英文）

摘要

目的：结直肠癌在全球的发病率和病死率不断上升，因此，有必要识别可干预的危险因素以实现早期发现与预防。既往研究虽已揭示结直肠癌风险与多种血清代谢物及炎症细胞因子存在显著相关性，但受研究设计的限制和潜在混杂因素的干扰，其因果关联尚未明确。本研究拟探究结直肠癌风险与炎症细胞因子及血清代谢物之间的因果关系，为开发新型早期诊断标志物和干预靶点提供理论依据。方法：采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)设计，基于全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)的汇总数据进行分析。工具变量选自：1)代谢组学GWAS中的1 400种血清代谢物(n=8 299);2)细胞因子GWAS中的91种炎症因子(n=14 824);3)FinnGen联盟中的结直肠癌风险数据(病例6 847例，对照314 193例)。主要分析采用逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)法，并采用MR Egger回归和加权中位数法进行敏感性分析，计算比值比(odds ratio,OR)、95%置信区间(confidence interval,CI)、错误发现率(false discovery rate,FDR)。结果：MR分析揭示，较高的轴抑制蛋白1(axin-1,AXIN1)(OR=0.841,95%CI 0.714～0.991)和Fms相关酪氨酸激酶3配体(Fms-related tyrosine kinase 3 ligand,Flt3L)(OR=0.916,95%CI 0.844～0.994)水平对结直肠癌具有保护作用。相反，较高的δ样和Notch样表皮生长因子相关受体(Delta/Notch-like epidermal growth factor-related receptor,DNER)(OR=1.119,95%CI 1.009～1.241)和血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)(OR=1.078,95%CI 1.011～1.150)水平则增加结直肠癌发病风险(均P<0.05)。代谢组学关联分析进一步发现，144种血清代谢物与上述4种关键炎症细胞因子存在显著相关性(FDR<0.05)。结论：本研究证明了特定炎症细胞因子和血清代谢物与结直肠癌发生风险之间存在因果关系。这些发现可为进一步探究结直肠癌的潜在风险因素及制订有效预防策略提供参考。

关键词

炎症细胞因子 / 血清代谢物 / 结直肠癌 / 孟德尔随机化 / 全基因组关联研究 / 代谢组学分析