基于FAERS数据库的8种免疫检查点抑制剂心血管不良事件分析

摘要

目的：目前免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）在抗肿瘤领域的应用日渐广泛，但其相关的心血管不良事件国内尚未见系统的流行病学研究。本研究通过分析美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准上市的ICIs心血管不良事件信号，旨在为临床安全用药提供借鉴。方法：数据来源于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS），时间范围为2011年第1季度至2024年第4季度（共14年，56个季度）。药物不良事件报告以“首要怀疑药物”为筛选依据，纳入阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、伊匹木单抗及曲美木单抗8种ICIs。首先，基于器官系统分类（organ system classification,SOC）对不良事件进行归类，筛选出涉及心脏和血管系统的不良事件报告；然后，在标准化MedDRA查询（standardized MedDRA query,SMQ）层级和首选术语（preferred terms,PT）层级进行信号检测。采用贝叶斯置信区间递进神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN）计算每个目标药物-目标不良事件组合的信息成分（information component,IC）值及其95%CI。各ICIs的免疫相关心血管不良事件（immune-related cardiovascular adverse events,irCVEs）阳性信号标准为目标药物-目标不良事件组合的报告数≥3，且IC的95%CI下限(即IC₀₂₅)>0。结果：共挖掘出心脏不良事件报告12 890例次，血管不良事件报告8 543例次。在心血管不良事件报告总例次中，排名前3的药物依次为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗。在8种ICIs心血管不良事件报告中，男性患者多于女性，65岁以上患者占比大于50.00%。2011至2024年间，8种ICIs心血管不良事件报告数量呈快速增长趋势。心脏不良事件、血管不良事件的总体死亡结局占比分别为30.74%、20.83%。从SMQ层级筛选出的心脏不良事件阳性信号涉及6个SMQ编码，血管不良事件阳性信号涉及8个SMQ编码，非感染性心肌炎/心包炎是8种ICIs唯一共有的强阳性信号，其次为血栓性静脉炎、血管炎及心律失常等。从PT层级筛选出的心脏不良事件阳性信号涉及47个PT，血管不良事件阳性信号涉及36个PT，阳性信号较强的心血管不良事件包括心肌炎、免疫介导性心肌炎、自身免疫性心肌炎、心包积液、心脏压塞、恶性心包炎、栓塞及移动性血栓静脉炎等。结论：FAERS中ICIs相关的心血管不良事件以心肌炎、心包炎、心律失常及血管炎等较为多见，其中严重心血管不良事件和死亡结局的占比均较高。因此，用药前进行风险筛查，用药期间密切监测，并通过多学科协作处理心血管不良事件，对保障患者安全至关重要。

关键词

免疫检查点抑制剂 / 心血管不良事件 / 美国食品药品监督管理局不良事件报告系统 / 贝叶斯置信区间递进神经网络法 / 信息成分

基金资助

广东省区块链安全重点实验室(开放子课题)(2023B1212010013)