精神分裂症呼出气代谢特征与辅助诊断潜力

蔡明昊; 徐升; 李庆运; 邵勇芳; 黎灿; 汪涵俪; 李孝璋; 陈超; 刘春宇; 袁宁

中南大学学报（医学版） ›› 2026, Vol. 51 ›› Issue (4) : 767 -780.

精神分裂症呼出气代谢特征与辅助诊断潜力

蔡明昊, 徐升, 李庆运, 邵勇芳, 黎灿, 汪涵俪, 李孝璋, 陈超, 刘春宇, 袁宁

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摘要

目的：精神分裂症(schizophrenia,SCZ)的临床诊断主要依赖精神科医师基于症状学评估、病史采集及精神状况检查作出的综合判断，在疾病早期、症状表现不典型或需要与其他精神障碍进行鉴别时，易受患者主观表达、症状波动及评估者经验差异等因素影响。呼出气挥发性有机物(volatile organic compounds,VOCs)检测具有无创、快速、可重复采集等特点，可从呼出气代谢层面提供与机体生理病理状态相关的信息。本研究旨在基于高压光子电离飞行时间质谱(high-pressure photon ionization time-of-flight mass spectrometry,HPPI-TOFMS)检测平台，结合机器学习分析方法，比较SCZ患者与健康对照者(healthy control,HC)间的呼出气VOCs特征差异，并评估其在SCZ辅助诊断中的判别能力。方法：采用探索性病例对照研究设计，纳入34例SCZ患者和34例HC。所有SCZ患者均由2名具有执业资质的精神科医师依据《精神障碍诊断与统计手册》第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition,DSM-5)诊断标准确诊。2组研究对象在研究设计阶段按性别、年龄和体重指数(body mass index,BMI)进行匹配。所有研究对象均于清晨起床后30 min内完成呼出气样本采集，采样前一晚予清淡饮食，避免摄入具有强烈气味或刺激性的食物，采样前禁食至少8 h，采样当日晨起不刷牙，仅使用纯净水漱口。HC于采样前一晚在与SCZ患者相同的病区环境下停留≥8 h，以减少短期环境暴露差异对组间比较的影响。采集呼出气末端气体作为主要分析样本，采用聚醚醚酮材质一次性呼出气采样袋进行采集，并在采集后1～3 h内完成HPPI-TOFMS检测。原始质谱数据经去噪、基线校正、峰位置校准、峰检测、峰对齐、背景扣除及数据间隔标准化处理后，构建质荷比(mass-to-charge ratio,m/z)为20～200区间的呼出气VOCs特征矩阵。采用随机森林(random forest,RF)和偏最小二乘判别分析(partial least squares-discriminant analysis,PLS-DA)构建二分类模型。通过受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线、曲线下面积(area under the curve,AUC)、敏感度和特异度评价模型判别性能；基于蒙特卡洛交叉验证(Monte Carlo cross-validation,MCCV)进行内部评估，并结合重复训练、预测概率分布和置换检验评估模型内部稳定性及非随机性。进一步结合组间差异分析、火山图、层次聚类热图和RF模型特征选择结果，筛选SCZ相关候选VOCs特征，并对部分显著差异峰进行初步定性归属。结果：SCZ组与HC组性别分布一致，均为男21例、女13例；2组在年龄、BMI及吸烟状况方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。基于呼出气VOCs特征构建的RF模型在SCZ患者与HC间显示出一定的区分能力，AUC为0.900(95%CI 0.812～0.973)，在相应分类阈值下敏感度为82.4%(28/34)，特异度为82.4%(28/34)。在不同特征数量条件下重复构建模型后，AUC稳定在0.857～0.900，不同特征数量条件下ROC曲线形态较为接近，提示模型判别性能在当前内部验证框架下相对稳定。基于100次交叉验证的重复训练结果显示，RF模型平均准确率为0.816，准确率分布较为集中；置换检验中随机标签模型的分类性能明显低于原始模型，差异具有统计学意义(经验性P<0.001)。PLS-DA模型的AUC为0.816(95%CI 0.696～0.953)，敏感度为82.4%，特异度为58.8%，整体判别性能低于RF模型。通过组间差异分析、火山图、层次聚类热图及RF特征筛选得到10个SCZ相关候选VOCs特征，对应m/z分别为97.1、119.1、78.1、115.1、108.1、73.1、55.1、56.1、75.0和123.1。其中，m/z 78.1、115.1和108.1初步推测分别对应苯(benzene)、2-庚酮(2-heptanone)和对甲苯酚(p-cresol);m/z 97.1和119.1基于现有检测信息尚未获得可靠归属。结论：呼出气VOCs检测联合机器学习分析可在SCZ患者与HC间识别出具有区分意义的呼出气代谢特征。RF模型在当前样本和内部验证框架下显示出一定的判别能力，其性能优于线性PLS-DA模型，提示SCZ相关呼出气代谢信息可能更多体现为多特征联合模式，而非单一VOCs特征的独立改变。筛选得到的候选VOCs特征及定性结果可为后续SCZ呼出气代谢组学研究提供线索。