多组学探讨PTK7在肝纤维化驱动中的作用（英文）

杨勇文; 陈君; 黄泽炳

中南大学学报（医学版） ›› 2026, Vol. 51 ›› Issue (4) : 704 -719.

杨勇文, 陈君, 黄泽炳

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摘要

目的：肝纤维化是慢性肝病进展至肝硬化的关键环节，目前缺乏有效的抗纤维化靶点。本研究旨在通过多组学探讨蛋白酪氨酸激酶7（protein tyrosine kinase 7,PTK7）与肝纤维化的关联，探索其在肝星状细胞活化中的潜在作用，并评估循环PTK7作为肝纤维化严重程度候选指标的价值。方法：整合全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）汇总统计数据、顺式表达数量性状位点（cis-expression quantitative trait locus,cis-eQTL）和血浆蛋白数量性状位点（protein quantitative trait locus,pQTL）数据，筛选肝纤维化相关候选基因；并在3个独立基因表达综合（Gene Expression Omnibus,GEO）队列（GSE84044、GSE25097和GSE49541）中结合多种机器学习模型进行验证。利用人和小鼠肝单细胞转录组数据分析PTK7的表达特征；在临床探索性队列中采用酶联免疫吸附实验（enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）检测血浆PTK7水平，并在四氯化碳（carbon tetrachloride,CCl₄）诱导的小鼠肝纤维化模型中评估PTK7表达。在LX-2细胞中，通过敲低PTK7观察β-catenin及纤维化相关蛋白质的变化，并进一步采用SKL2001进行干预。采用分子对接和分子动力学模拟评估PTK7与β-catenin的潜在相互作用。结果：共筛选出18个候选基因，其中PTK7在多个数据集中均表现为在纤维化肝组织中持续上调。单细胞转录组分析提示PTK7在Kupffer细胞和成纤维细胞相关群体中富集表达。肝纤维化患者血浆PTK7水平显著升高，且与肝硬度值呈正相关。在活化的LX-2细胞中，敲低PTK7可降低Ⅰ型胶原蛋白α1链（collagen type I alpha 1 chain,COL1A1）、α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin,α-SMA）和β-连环蛋白（β-catenin）的表达水平，而SKL2001挽救实验支持β-catenin相关信号通路参与PTK7介导的促纤维化过程。计算分析提示PTK7与β-catenin之间存在稳定的相互作用模式。结论：PTK7在多组学和转录组数据层面与肝纤维化密切相关，且可能参与肝星状细胞活化过程，并可能与β-catenin相关信号通路有关。循环PTK7有望作为反映肝纤维化严重程度的候选生物标志物，但仍需在更大样本临床队列中进一步验证。