药代动力学特性下的癫痫患儿左乙拉西坦血药浓度预测模型构建：多元线性回归与复杂算法比较

摘要

目的：左乙拉西坦（levetiracetam,LEV）主要经肾以原形清除，其稳态血药浓度与剂量、体重、肾功能及合并用药等因素相关，但癫痫患儿受生长发育和个体药代动力学差异影响，浓度变异较明显。本研究比较多元线性回归与复杂机器学习算法预测癫痫患儿LEV稳态谷浓度的性能差异，评估增加模型复杂度对预测准确性和稳定性的影响。方法：回顾性收集福建省福州儿童医院（福州市第一总医院儿童专科院区）2023年6月1日至2024年10月30日接受LEV治疗并完成治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）的癫痫患儿资料。纳入年龄1～18岁、LEV血药浓度达到稳态且临床资料完整的696例患儿，按8:2比例随机分为训练集556例和测试集140例。候选协变量包括年龄、性别、体重、每日总剂量、剂型、合用抗癫痫药物及肝肾功能、血液学指标等实验室指标。采用方差膨胀因子分析共线性，采用Pearson相关分析评价协变量与LEV稳态谷浓度的关系。分别利用Lasso回归和随机森林进行特征筛选，并构建普通线性回归、岭回归、Lasso回归、贝叶斯线性回归、支持向量回归、随机森林回归和XGBoost回归模型。所有模型均在训练集上完成训练、10折交叉验证和超参数调优，并在测试集上以决定系数R²、平均绝对误差（mean absolute error,MAE）和均方根误差（root mean square error,RMSE）评价预测性能。结果：相关性分析显示，每日按体重剂量与LEV浓度呈中等正相关（r=0.399,P<0.001），为最主要的线性相关变量；每日总剂量次之（r=0.287,P<0.001）。氯巴占剂量、丙戊酸浓度、卡马西平剂量、性别和白蛋白等变量也与LEV浓度存在不同程度相关性。Lasso回归和随机森林特征重要性分析均提示，每日按体重剂量是贡献最高的预测变量，肾功能相关指标、白蛋白、血钾、每日总剂量及部分合用抗癫痫药物对LEV浓度变异也有一定影响。基于Lasso特征选择结果，普通线性回归在独立测试集中表现较稳定，R²为0.473,RMSE为3.618 mg/L,MAE为2.793 mg/L;Lasso回归、岭回归和贝叶斯线性回归性能相近，R²分别为0.472、0.465和0.464。非线性模型中，支持向量回归R²为0.458，接近线性模型；随机森林回归和XGBoost回归R²分别为0.402和0.378，未显示更优的预测性能。年龄分层分析显示，线性回归在各年龄段中整体表现稳定；3～5岁组各模型预测性能均下降，提示该年龄段的LEV浓度变异可能难以由现有常规协变量充分解释。拟合情况和误差分析显示，各模型预测值总体沿y=x参考线分布，相对预测误差（relative prediction error,PE%）中位数接近0。较大相对误差主要集中于<10 mg/L的低浓度区间；在10～<20 mg/L和20～<30 mg/L等临床主要关注范围内，多数样本|PE%|≤30%。仅在浓度极高或极低的个体中观察到轻微回归均值效应，表现为低浓度略高估、高浓度略低估。线性回归残差总体围绕0分布，未见明显异方差性或高影响样本主导模型结果。结论：在纳入剂量、体重、肾功能、合并用药及常规实验室指标后，癫痫患儿LEV稳态谷浓度的主要可预测信息可由多元线性回归模型所刻画，其整体预测性能、误差稳定性和临床解释性方面不低于复杂机器学习模型。每日按体重剂量是影响LEV稳态谷浓度的核心变量，肾功能、白蛋白、血钾及部分合用抗癫痫药物可进一步解释个体浓度差异。模型仍存在未解释的个体间变异，可能与用药依从性、发育成熟度等因素有关。模型结果可作为TDM解释和剂量调整的辅助信息，实际应用需结合患儿临床表现和治疗反应综合判断。

关键词

癫痫患儿 / 左乙拉西坦 / 治疗药物监测 / 血药浓度 / 药代动力学 / 预测模型 / 多元线性回归 / 机器学习 / 个体化用药

基金资助

福州市级科技计划项目(2025-S-025)