健脾解毒优化方对结直肠癌患者化疗毒副作用及肠道菌群的影响：一项前瞻性对照研究

王重杰; 刘金辉; 陈林子; 晏海霞; 郭端阳; 张四方

中南大学学报（医学版） ›› 2026, Vol. 51 ›› Issue (7) : 1319 -1334.

王重杰, 刘金辉, 陈林子, 晏海霞, 郭端阳, 张四方

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摘要

目的：结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)患者在接受化疗过程中常出现胃肠道反应、体重下降和骨髓抑制等不良反应，影响治疗的连续性和患者的功能状态。肠道菌群失衡与CRC进展、化疗相关不良反应及患者对化疗的反应有关。本研究旨在观察健脾解毒优化方(Jianpi Jiedu optimized formula,JPJDYHF)辅助化疗治疗Ⅲ～Ⅳ期CRC患者的临床效果、安全性及其对肠道菌群结构的影响。方法：前瞻性纳入121例原发性Ⅲ～Ⅳ期CRC患者，按患者意愿分为联合组(JPJDYHF联合化疗)与对照组(单纯化疗)。对照组接受中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推荐的一线化疗方案，联合组在此基础上分阶段口服JPJDYHF1号方和2号方。剔除脱落病例后，对完成6个化疗周期的113例患者，以年龄、性别、TNM分期、化疗方案等9项基线变量构建倾向评分匹配(propensity score matching,PSM)模型，采用1:1最邻近匹配(卡钳值0.25)筛选出60例患者(每组30例)进行统计分析。记录首周期至第2周期的化疗通过情况；于各化疗周期结束时评估客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、Karnofsky功能状态(Karnofsky Performance Status,KPS)评分、中医证候积分及化疗相关不良反应(胃肠道反应、体重减轻、骨髓抑制)；检测化疗前后血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)与糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)水平及肝肾功能。于6个化疗周期结束后，采集粪便样本，提取总DNA，针对16S核糖体RNA(16S ribosomal RNA,16S rRNA)基因V3～V4区进行高通量测序，评估Alpha与Beta多样性，采用线性判别分析效应量(linear discriminant analysis effect size,LEfSe)筛选差异菌群，并采用基于未观测状态重建的群落系统发育调查2(Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States 2,PICRUSt2)和同源蛋白簇(Clusters of Orthologous Groups,COG)数据库进行功能预测。结果：经PSM后，2组基线特征均衡。临床疗效方面，联合组化疗通过情况优于对照组，ORR(46.67%vs 16.67%)和DCR(90.00%vs 73.33%)均更高(均P<0.05)。联合组的中医证候疗效总有效率达73.3%，高于对照组的30.0%(P<0.05)。第3周期和第6周期时，联合组的KPS评分均高于对照组(均P<0.05)。安全性与不良反应方面，第6周期结束时联合组的胃肠道反应严重程度、体重下降程度及骨髓抑制发生情况均较对照组改善(均P<0.05)，且2组肝肾功能指标变化的差异均无统计学意义(均P˃0.05)。血清学指标方面，第5、6周期结束时联合组的CEA水平低于对照组，且下降率更高(均P<0.05)，但CA19-9水平和下降率的差异均无统计学意义(均P˃0.05)。肠道菌群分析显示，2组Alpha多样性无差异(P˃0.05)，而Beta多样性存在显著分离(P<0.05)。LEfSe分析表明，联合组拟杆菌门(Bacteroidota)、梭杆菌门(Fusobacteriota)及弯曲杆菌门(Campylobacterota)的相对丰度下降；属水平上，拟杆菌属(Bacteroides)、副拟杆菌属(Parabacteroides)和促癌相关梭杆菌属(Fusobacterium)的相对丰度下降，而产短链脂肪酸的布劳特氏菌属(Blautia)、瘤胃球菌科-UCG-014(Ruminococcaceae-UCG-014)的相对丰度升高(均P<0.05)。COG功能预测显示，联合组肠道菌群中，脂质转运与代谢、细胞壁/膜/包膜生物发生相关通路下调，而信号转导功能激活。结论：针对Ⅲ～Ⅳ期CRC患者，JPJDYHF辅助化疗可提高其化疗耐受性与近期客观疗效，减轻骨髓抑制和胃肠道不良反应，促进肿瘤标志物CEA水平降低，改善患者整体功能状态。其机制可能与重塑肠道微生态结构有关，通过降低Fusobacterium等耐药相关菌群丰度、富集产短链脂肪酸菌群，进而调节脂质代谢与信号转导通路。未来可结合多组学技术及多中心大样本队列，进一步阐明肠道菌群代谢物在宿主免疫调节与化疗增效中的具体分子靶点。