血浆SPARC介导的外周血嗜酸性粒细胞在胃癌中的作用:基于多变量孟德尔随机化研究和中介分析

摘要

目的 外周血免疫细胞计数与胃癌的发生发展以及胃癌患者的预后之间的联系往往易受到反向因果关系和混杂因素的影响,研究旨在运用孟德尔随机化分析排除相关偏倚,阐明外周免疫细胞计数和胃癌的因果关系。方法 主要采用单因素和多因素孟德尔随机化的方法,利用全基因组关联研究(genomewide association study,GWAS)数据,探究外周血中各免疫细胞亚型与胃癌发生风险之间的因果关系。将白细胞、粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞计数作为暴露因素,选用逆方差加权法作为单变量孟德尔随机化分析的主要方法。随后进行了两步法中介分析,探究血浆蛋白可能起到的作用。结果 淋巴细胞(OR=1.094,95%CI:1.009～1.185,P=0.029)、嗜酸性粒细胞(OR=0.881,95%CI:0.813～0.955,P=0.002)与胃癌之间存在因果关系,敏感性分析进一步证实了此结果的可靠性。而嗜酸性粒细胞降低胃癌发生风险之间的关联在多变量孟德尔随机化分析中仍然显著(OR=0.807,95%CI:0.671～0.970,P=0.023),反向因果关系不显著。酸性富含半胱氨酸分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)是一种细胞外基质蛋白,参与多种细胞-基质相互作用和细胞信号转导途径,在肿瘤发展中发挥重要作用。对1 124种血浆蛋白进行中介分析,结果提示血浆SPARC可能介导了嗜酸性粒细胞对胃癌的保护作用(Beta=-0.030,95%CI:-0.072～0.000,P=0.024)。结论孟德尔随机化分析证明嗜酸性粒细胞计数是降低胃癌发病率的独立因素,血浆SPARC在此过程中起中介作用,外周嗜酸性粒细胞计数和外周血SPARC有潜力成为胃癌发生的早期临床指标和治疗靶点,孟德尔随机化的方法还有效地避免了反向因果关系和社会心理等因素造成的偏倚,但是未来仍需要更多的研究来证明其内部的生物学机制。

关键词

孟德尔随机化 / 胃癌 / 免疫细胞 / 嗜酸性粒细胞 / 淋巴细胞