自噬在肥胖及相关代谢疾病中的作用

摘要

肥胖是当今全球范围内十分突出、危害极大的公共卫生危机,其实质上是能量摄入与消耗长期失衡的结果,与此直接相关的有中枢摄食调控、脂肪组织代谢及全身炎症反应诸种复杂网络。自噬是一种高度保守、功能明确的细胞内降解途径,能清除受损细胞器、蛋白聚集体及脂滴,因而天然参与能量回收及代谢调控。具体而言,在脂肪组织中,自噬在白色脂肪中促进脂肪生成及脂质储存,在棕色^/米色脂肪中参与线粒体清除及白化过程,调节产热功能,同时在脂肪组织巨噬细胞中通过降低线粒体活性氧、抑制NLRP3炎症小体活化来弱化促炎反应,从而调控组织炎症。更为重要的是,下丘脑POMC和Ag RP神经元中的自噬可直接调控神经肽的加工、分泌,是中枢控制食欲及能量消耗极为重要的分子开关。肥胖相关自噬基因在脂肪生成、产热调控、炎症反应及神经元功能中都具有明确而关键的作用,其失调必然导致脂质堆积、胰岛素抵抗及慢性炎症,形成中枢-外周相互强化的代谢紊乱网络。正因如此,基于自噬调控机制的营养干预、药理激活及mi RNA介导的精准干预都显示出改善肥胖及相关代谢紊乱的巨大潜力。因此,系统、严谨地厘清自噬在脂肪组织、中枢神经系统及全身代谢调控中的作用,有利于从分子层面阐明肥胖的机制,从而设计有效的组织特异性干预策略。

关键词

自噬 / 肥胖 / 脂肪组织 / 下丘脑 / 胰岛素抵抗 / 代谢性炎症 / 治疗靶点