艾司氯胺酮通过LDHA-HIF1A通路调节子宫内膜癌中的谷氨酰胺代谢

摘要

目的 探讨艾司氯胺酮(esketamine, ESK)通过乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)-缺氧诱导因子1A(hypoxia-inducible factor 1A,HIF1A)轴调控子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)谷氨酰胺代谢的机制。方法 以0～10μmol/L ESK干预人EC细胞KLE,选5μmol/L为工作浓度。构建过表达/敲减LDHA及过表达HIF1A模型，测定细胞增殖、侵袭、凋亡、谷氨酰胺摄取、三磷酸腺苷及谷氨酰胺酶(glutaminase, GLS)表达。建立C57BL/6荷瘤小鼠，观察ESK对荷瘤小鼠的抑瘤率及肿瘤组织中LDHA、HIF1A、GLS表达的影响。结果 ESK显著抑制KLE增殖、侵袭并促凋亡(P<0.05);过表达LDHA可逆转上述效应并增强谷氨酰胺代谢，ESK可抑制该过程。敲减LDHA降低代谢与恶性表型，过表达HIF1A可部分挽回以上结果。动物实验显示ESK能够抑制荷瘤小鼠肿瘤生长，并下调肿瘤组织中LDHA、HIF1A、GLS水平(P<0.05)。结论 ESK通过阻断LDHA-HIF1A通路抑制EC谷氨酰胺代谢，从而抑制EC细胞增殖、侵袭并诱导凋亡。

关键词

艾司氯胺酮 / 谷氨酰胺代谢 / 子宫内膜癌 / 乳酸脱氢酶A / 缺氧诱导因子1A