导致肥胖的单基因研究进展

摘要

单基因肥胖是由单个基因突变引起的肥胖，约占儿童和成人肥胖的2%～10%。自瘦素及其受体基因被鉴定以来，已发现超过85种单基因肥胖形式，绝大多数致病基因集中于下丘脑瘦素—黑皮质素信号通路，该通路是中枢调控食欲与能量平衡的核心枢纽。黑皮质素4受体（melanocortin 4 receptor, MC4R）突变是早发性单基因肥胖最常见病因基因，占所有单基因肥胖病例的1/4以上。近年来，随着全外显子测序和大规模队列研究的推进，TUB、ADCY3、ALMS1等新基因陆续被鉴定，极大拓展了单基因肥胖的遗传谱系。在临床治疗方面，基于遗传机制的精准药物已取得突破性进展：MC4R激动剂Setmelanotide已获批用于POMC、PCSK1、LEPR缺乏症及巴德-毕德氏综合征等特定遗传亚型，口服MC4R校正剂CGX-926已进入Ⅰ期临床试验。文章系统综述单基因肥胖的致病基因谱系、分子机制、遗传检测策略及靶向治疗进展，旨在为临床精准诊疗提供理论依据。

关键词

单基因肥胖 / 瘦素-黑皮质素通路 / 黑皮质素4受体 / 遗传检测 / 靶向治疗

基金资助

国家自然科学基金（No.82202007）; 成都市第三人民医院临床研究项目（No.2023PI22、No.CSY-YN-01-2023-039）; 四川省自然科学基金（No.2023NSFSC0739）