双硫死亡相关基因对结直肠癌预后和药物敏感性的预测价值

摘要

目的 通过生物信息学方法建立基于双硫死亡相关基因表达量预测结直肠癌（colorectal cancer,CRC）预后和药物敏感性的评分模型，并结合CRC患者来源类器官（CRC patient-derived organoids,CRC-PDOs）验证。方法 利用NMF(non-negative Matrix Factorization)算法、Cox和LASSO回归分析明确对CRC预后有预测价值的双硫死亡相关基因，构建双硫死亡相关风险评分公式，结合GO(Gene Ontology)和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)分析不同集群之间的差异基因及富集通路。通过GDSC数据库预测不同分组CRC患者对化疗药物的敏感性，并利用CRC-PDOs进行验证。结果 NMF算法结果显示基于双硫死亡相关基因可建立CRC患者分群，COX回归分析显示LRPPRC和SLC7A11是能够预测CRC患者预后的潜在基因（P=0.047、0.033）,CRC患者肿瘤中的SLC7A11低表达或LRPPRC高表达与总生存率（overall survival,OS）显著相关（P=0.004、0.003）。基于LASSO回归分析，双硫死亡风险评分公式为：Risk score=LRPPRC×（-0.670 5）+SLC7A11×0.311 2，且能将GSE161158数据集分群为高风险和低风险组。双硫死亡高低危群集间有125个差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs），结合GO和KEGG结果，高危群集患者的上调基因主要富集于免疫调节，如白细胞趋化性、粒细胞迁移和Toll样受体结合。低风险集群的特征是与硫化物代谢和运输相关的途径，如硫化物跨膜转运蛋白活性。基于GDSC数据库，双硫死亡相关的双基因表达水平可预测化疗药物敏感性，化疗药物（伊立替康）对于CRC-PDOs的生长抑制结果提示患者的结直肠癌组织中SLC7A11和LRPPRC的相对表达量与其类器官映射疗效呈线性相关（P=0.007、0.040）。结论 根据生物信息学分析和CRC-PDOs实验结果，双硫死亡相关评分能够预测结直肠癌患者预后和药物敏感性，具有潜在的临床应用前景。

关键词

双硫死亡 / 结直肠癌(CRC) / 生物信息学分析 / 化疗药物 / 敏感性 / 患者来源类器官(PDOs)

基金资助

国家自然科学基金（82303930）