基于阿尔茨海默症动物模型研究药物治疗机制

摘要

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，其典型临床表现为功能性认知障碍，以及记忆、语言能力衰退等。模型研究对AD发病机制以及治疗AD药物的开发起关键作用，三类动物模型在AD研究中应用广泛：(1)自然衰老型动物模型，像恒河猴等，随着年龄增长会出现认知障碍以及AD样病理改变，存在实验周期长、成本高的缺点，在药物研究领域应用相对较少；(2)转基因型动物模型，借助基因编辑技术构建，如APP/PS1、3xTg-AD小鼠等，可在分子水平模拟AD病理特征，有较高的稳定性与可靠性，这类模型开发成本较高，并且难以全面模拟广泛的神经变性病理改变。在药物治疗方面研究发现，人参皂苷Rg1(ginsenoside Rg1)有抗炎、改善突触功能的作用，枸杞提取物可调节小胶质细胞吞噬功能，促进突触可塑性；(3)注射诱导损伤型动物模型，往脑内注射β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）片段可快速诱导Aβ沉积，Tau蛋白损伤模型是依靠注射冈田酸（okadaic acid, OA）诱导神经原纤维缠结，胆碱能系统损伤模型是利用秋水仙碱或东莨菪碱破坏胆碱能系统，神经炎症模型是采用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)或链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）诱导炎症反应，铝中毒模型是注射氯化铝，一般需结合其他方法使用。此类动物模型是向动物脑部、皮下或者腹腔注射特定物质来构建，有快速诱导记忆障碍、操作简便、成本较低等优势，但也存在实验动物发病时间较晚、个体差异大、实验周期长、死亡率较高等局限性，在药物研究中，枸杞和青蒿提取物在这些模型中呈现出抗炎、抗氧化、改善认知功能等药效。为提升AD动物模型的研究价值，可以从以下几个方面改进动物模型：(1)开发精准模拟人类AD疾病复杂性与多样性的动物模型，反映不同发病阶段，比如轻度和重度。引入衰老模型或者合并其他疾病的动物模型；(2)结合影像学技术来提高模型对临床症状和药物治疗的敏感度，如超声定位显微镜(ultrasound localization microscopy, ULM)能够突破传统超声成像方法的衍射极限,为脑血管病变诊断提供了一种高分辨率、深穿透的活体脑血管系统可视化的潜在解决方案；(3)合理使用小鼠模型、灵长类动物模型和细胞模型研究方法，结合个体的生理特征来设计和优化AD动物模型。因此，动物模型为AD病理机制探究提供可靠的基础。

关键词

阿尔茨海默症 / 动物模型 / 药物治疗