基于动物模型研究中药活性成分治疗脑缺血作用机制与安全性评价

摘要

脑缺血动物模型在药物作用机制研究与安全性评价中占有重要地位。脑缺血动物模型包括全脑缺血模型和局灶性脑缺血模型。全脑缺血模型分为双血管闭塞模型、四血管闭塞(four-vessel occlusion, 4-VO)模型和心脏骤停模型等造模方式。双血管闭塞模型操作简单，重复性好，适用于慢性全脑缺血的长期研究。4-VO模型能稳定诱导海马CA1区特异性神经元损伤，适用于药物神经保护作用的研究。心脏骤停模型则更接近临床心脏骤停后全脑缺血的病理过程。局灶性脑缺血模型分为大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型、血栓栓塞模型和光化学栓塞等造模方式。MCAO模型可以模拟永久性及短暂性脑缺血两种缺血状态，适用于脑缺血损伤时间窗和溶栓治疗的研究。血栓栓塞模型具有与人类脑血栓病理机制相近的特点，被用于溶栓药物的研究。光化学栓塞模型不需开颅，可控制梗死位置和大小，应用于缺血后神经行为的评估。构建脑缺血动物模型能够模拟神经元损伤、炎症反应、氧化应激、血脑屏障破坏等人类脑缺血的病理特征，为探究脑缺血相关中药的作用机制和安全性评价提供了实验基础。基于动物模型研究的中药对脑缺血的治疗作用机制包括：(1)减少神经元损伤：运用MCAO模型研究发现黄连总生物碱通过上调脑源性神经营养因子及其受体酪氨酸激酶受体B蛋白表达水平减轻大鼠脑缺血再灌注引起的神经元损伤；(2)抑制炎症反应：运用4-VO模型研究发现槲皮素通过抑制M1小胶质细胞极化并通过TLR4/TRIF通路促进M2小胶质细胞极化而表现出抑制神经炎症作用；(3)抑制氧化应激：通过4-VO模型研究发现白芍总苷可以通过激活TLR4信号通路、抑制氧化应激减轻脑组织损伤；(4)保护血脑屏障：使用MCAO模型研究发现香芹酚通过抑制基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的表达，维持血脑屏障的结构完整性，进而减轻脑缺血再灌注损伤。在安全性评价方面，动物模型是评估药物潜在风险的重要工具。急性毒性试验可以确定中药单次给药后动物的毒性反应；长期毒性试验则能观察多次重复给药后动物的蓄积毒性和器官损伤情况，包括肝肾功能、组织病理变化等。尽管基于动物模型的药物治疗研究取得了显著进展，但仍面临动物与人类病理特征差异、中药活性成分复杂和药物协同机制不明等诸多挑战。因此，需要优化动物模型构建方法，研发更贴合人类病理的新型模型，深入研究中药治疗脑缺血作用机制，完善安全性评价体系。

关键词

动物模型 / 中药活性成分 / 脑缺血 / 作用机制 / 安全性评价

基金资助

河北省重点研发计划项目生物医药专项（No.20372509D）; 河北省自然科学基金项目（No.H2020208032）