基于动物模型研究姜黄素治疗溃疡性结肠炎的作用及机制

摘要

姜黄素（curcumin）是从姜黄、郁金等植物中提取的一种天然多酚类物质，多项药理研究表明，姜黄素具有抗炎、抗感染、免疫调节、抗氧化、降血脂、抗肿瘤等多种药理学功效。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）属于炎症性肠病，是一种慢性非特异性肠炎，病变以结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，多累及直肠和远端结肠，逐渐向近端结肠扩展至全结肠。临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液血便，有少数患者伴有发热、腹痛及体重减轻等。葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium, DSS）诱导模型之所以在炎症性肠病研究中受欢迎是由于它的迅速、简单、再现性、可控制性。研究表明，姜黄素在DSS诱导的UC模型中显示出显著的治疗潜力。其主要机制有：（1）调节细胞因子表达：调节促炎与抑炎因子间平衡可明显缓解溃疡性结肠黏膜损伤，姜黄素可以抑制中性粒细胞过度聚集，降低促炎因子IL-2、IL-12P40和IL-21表达，同时促进IL-4和IL-15等抑炎因子的产生，维持促炎因子与抑炎因子之间的平衡，达到降低异常免疫反应和减轻炎症损伤的程度，起到治疗实验性结肠炎的目的；（2）保护肠道屏障功能：肠上皮细胞基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）的表达增加会导致肠道屏障功能缺陷，姜黄素可以显著抑制MMP-9的表达，并促进粘蛋白2（mucin-2, MUC-2）表达水平增加，减少肠道屏障功能缺陷，抵御外来病原体的入侵，维持肠道环境稳态；（3）调节肠系膜淋巴功能：CD3是T细胞表面共同标志物，可分为辅助型T细胞（CD3⁺CD4⁺）和杀伤型T细胞（CD3⁺CD8⁺）。在肠系膜淋巴结中CD3⁺CD8⁺T细胞数量增加意味着辅助性T细胞1（T helper cell 1, Th1）免疫反应的激活，而过多的Th1反应会引起组织损伤，姜黄素可以调控T细胞的变化，主要表现为CD3⁺CD4⁺T细胞增加，CD3⁺CD8⁺T细胞减少，姜黄素可以通过调节宿主的免疫状态改善UC；（4）调控细胞凋亡：细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信号通路作为调控细胞自噬、凋亡和炎症反应的核心信号转导网络，其作用机制涉及多层次的分子修饰与级联调控。姜黄素可以抑制ERK1/2和mTOR的磷酸化水平，调控mTOR介导的自噬过程，从而抑制肠道上皮细胞的过度凋亡，并减轻肠道炎症。综上所述，姜黄素可以通过调节细胞因子表达，保护肠道屏障功能，调节肠系膜淋巴功能和调控细胞凋亡来治疗DSS诱导的UC，具有极大的应用潜力。

关键词

姜黄素 / 溃疡性结肠炎 / 细胞因子 / 肠道屏障 / 肠系膜淋巴功能 / 细胞凋亡