天然药物通过调控神经炎症在抑郁动物模型中的治疗作用与机制研究

摘要

抑郁症以显著持久的情绪低落和思维认知障碍为主要特征，并伴有幻觉、妄想等精神性症状，严重时可危及生命。其病理机制从传统的单胺类神经递质失衡逐步深入研究证实，神经免疫调节紊乱在其发病过程中占据核心地位。研究显示，神经炎症借助激活小胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-6等促炎因子，使下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，导致海马神经活性降低、突触可塑性受损以及血脑屏障破坏，最终导致抑郁样行为。多种抑郁动物模型进一步证实了神经炎症的关键作用。例如，在慢性不可预知温和应激模型(chronic unpredictable mild stress, CUMS)联合淀粉样蛋白海马注射的大鼠模型中，前额皮层中促炎因子TNF-α、IL-1β显著升高，海马抗炎因子IL-10降低，而抗抑郁药可通过调节炎症反应改善异常行为。社会挫败应激模型中小鼠海马及前额叶皮层中犬尿氨酸通路激活，促炎因子IL-6升高、抗炎因子IL-10降低，与氧化应激协同诱发抑郁样表型。天然药物具有多靶点调节、不良反应低等特点，并且能够发挥抗炎-抗氧化协同效应，成为抗抑郁药物研发的新方向。天然药物中与抑郁症治疗密切相关的活性成分按照化学结构主要分为以下几类：(1)黄酮类化合物中的木犀草素能够直接结合Toll样受体4胞内结构域，阻断髓样分化因子88依赖的NF-κB活化，降低IL-6、TNF-α等促炎因子的表达；(2)多酚类化合物中，姜黄素可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴预防海马神经元变性，激活cAMP/PKA信号通路，升高海马组织环磷酸腺苷、环磷腺苷效应元件结合蛋白、脑源性神经营养因子含量，降低TNF-α、IL-1β等促炎因子水平，发挥改善海马组织形态的作用；(3)萜类与皂苷类中，柴胡皂苷B2(saikosaponin B2, SSB2)凭借阻断铁凋亡发挥神经保护作用。在脂多糖诱导的小胶质细胞活化模型中，SSB2预处理使谷胱甘肽过氧化物酶4表达升高，同时降低活性氧积累和铁离子超载，借助GPX4依赖性方式抑制TLR4/NF-κB信号传导，使IL-6分泌减少；(4)多糖类中天麻多糖能增加脂多糖和CUMS模型小鼠海马区尼氏体数量，改善神经元损伤和丢失，发挥神经保护作用，抑制Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1对核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)的束缚，促进Nrf2核易位，上调抗氧化酶活性，降低氧化损伤。综上，天然药物通过多靶点抑制神经炎症，调控神经免疫网络，进而发挥抗抑郁作用。因此，该文从神经炎症角度进行综述，为针对抑郁症神经炎症机制的新药研发提供理论参考，最终提高抑郁症患者的临床疗效，改善患者生活质量。

关键词

天然药物 / 神经炎症 / 抑郁 / 动物模型