基于Sigma-1受体激活的小鼠内侧前额叶皮层谷氨酸能锥体神经元兴奋性调节在不同抗抑郁药起效中的重要作用

摘要

目的：Sigma-1受体是一种定位于内质网的分子伴侣蛋白，在调控线粒体、钙离子、蛋白质稳态等在抗抑郁过程中发挥着重要作用，以Sigma-1受体作为靶点，可能能够改善抑郁症、神经退行性疾病等。本课题组前期研究提示Sigma-1受体间接参与氯胺酮快速持续抗抑郁作用。然而，Sigma-1受体是否介导其他不同种类抗抑郁药物起效及可能机制仍不清楚。方法：通过小鼠悬尾实验（tail suspension test, TST）和强迫游泳实验（forced swimming test, FST）评估氟西汀、维拉佐酮和YL-0919抗抑郁效应，使用Sigma-1受体拮抗剂BD1047验证Sigma-1受体在其起效中的作用。电生理记录和光纤记录实时监测前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）锥体神经元的放电频率和钙活动，结合LPS抑郁模型探索Sigma-1受体介导不同抗抑郁药物起效的可能机制。结果：氟西汀连续给药17天(10 mg·kg^-1,ig)、维拉佐酮连续给药4天(3 mg·kg^-1,ig)和YL-0919连续给药3天(5 mg·kg^-1,ig)显著减少小鼠在TST和FST中的不动时间，表现出显著的抗抑郁效应，该效应能够被伴随给予5天的BD1047(4 mg·kg^-1,ip)阻断。钙信号和体外电生理记录结果提示这些药物均能够激活Sigma-1受体，显著增强mPFC谷氨酸能锥体神经元的钙活动和放电频率，从而实现抗抑郁效果。结论：通过激活Sigma-1受体调节mPFC中谷氨酸锥体神经元兴奋性可能是多种抗抑郁药物（氟西汀、维拉佐酮和YL-0919）共同的抗抑郁机制之一。

关键词

抑郁症 / 抗抑郁药物 / Sigma-1受体 / 锥体神经元

基金资助

国家自然科学基金项目（No.82204358）