内质网应激在阿尔茨海默病中的作用机制及靶向治疗进展

摘要

内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）通过激活未折叠蛋白反应通路，在转录、翻译及翻译后多个层面调控β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1(beta-site APP-cleaving enzyme 1,BACE1)的表达与活性，进而减轻阿尔茨海默病的Aβ病理进程。PERK-eIF2α-ATF4轴是ERS上调BACE1的关键机制，持续ERS促使PERK磷酸化eIF2α，后者直接结合BACE1启动子，增加其转录与蛋白水平，加速淀粉样蛋白生成。另一方面，IRE1-XBP1s和ATF6通路在早期ERS中通过上调ERAD关键因子，促进BACE1降解和APP非淀粉样途径切割，对Aβ产生具有抑制作用。因此，ERS通过PERK、IRE1或ATF6通路，对BACE1的调控呈双向性。该文对相关机制的研究进展进行总结，以期寻找通过针对ERS的干预，恢复蛋白稳态，减缓AD病理进程的新策略。

关键词

阿尔茨海默病 / 内质网应激 / BACE1 / 未折叠蛋白反应