化合物20C基于“肠-脑轴”理论在PD早期模型发挥保护作用的机制

周诗绮; 苑玉和

神经药理学报 ›› 2025, Vol. 15 ›› Issue (05) : 42 -43.

周诗绮, 苑玉和

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摘要

目的：帕金森病（Parkinson’s disease, PD）早期干预的关键在于阻断α-突触核蛋白聚集及其沿“肠-脑轴”的跨组织传播。本研究旨在评价小分子化合物20C对α-突触核蛋白“肠-脑”传播的影响并解析其发挥保护作用的机制。方法：在动物水平，将AAV-SNCA病毒注入小鼠胃肌层神经丛构建PD早期模型，利用Western Blot、免疫组织化学和免疫荧光染色技术检测小鼠胃、脑干α-突触核蛋白病理及脑干神经元损伤情况，并考察化合物20C的干预作用；在体外蛋白水平，结合ThT荧光法、TEM、DLS、Dot Blot检测化合物20C对α-突触核蛋白聚集及α-突触核蛋白纤维解聚的作用。在细胞水平利用MTT法和Caicein-AM荧光法检测化合物20C对α-突触核蛋白纤维细胞毒性的作用，利用Werstern Blot和免疫细胞化学技术考察化合物20C对细胞内α-突触核蛋白聚集的影响。结果：化合物20C显著抑制PD早期模型小鼠胃肌层和脑干α-突触核蛋白聚集，缓解脑干中缝核特异性神经元损伤；化合物20C在体外抑制α-突触核蛋白聚集，并拆解成熟α-突触核蛋白纤维。化合物20C阻断α-突触核蛋白纤维诱导的细胞毒性，抑制细胞内α-突触核蛋白聚集。结论：化合物20C通过抑制α-突触核蛋白聚集并促进纤维解聚，有效延缓早期PD模型中α-突触核蛋白的病理传播与神经元损伤，具有成为前驱期PD治疗候选药物的潜力。