慢性应激引起肝脏代谢重编程在抑郁症发生中的作用及其药物干预

摘要

目的：研究慢性社会挫败应激对小鼠肝脏代谢的影响，并探索其在抑郁症发生中的作用及其药物干预策略。方法 :通过慢性社会挫败应激诱导小鼠抑郁样行为；结合社会接触和糖水偏好实验评估小鼠抑郁样行为；通过生化检测和免疫印迹技术探索慢性社会挫败应激对小鼠肝脏代谢的影响；通过尾静脉注射肝脏特异性慢病毒，观察过表达或沉默肝脏代谢酶对小鼠抑郁样行为的影响；通过脑立体定位、免疫荧光等方法研究其机制。结果:（1）慢性社会挫败应激诱导小鼠肝脏组织糖代谢受损，表现为丙酮酸、柠檬酸、ATP和乙酰辅酶A等能量代谢物质水平降低，线粒体呼吸链复合物活性下降；（2）慢性社会挫败应激促进小鼠肝脏组织乙酸代谢，表现为以乙酸为底物的乙酰辅酶A合成酶ACSS2表达升高，以乙酸为底物的乙酰辅酶A生成速率显著增加，分解乙酰辅酶A生成乙酸的代谢酶ACOT12表达下降；（3）慢性社会挫败应激降低肝脏组织和血液中乙酸水平，皮尔森相关性分析结果表明肝脏乙酸和血液乙酸水平都与小鼠抑郁样行为呈显著负相关，提示肝源性乙酸减少可能是引起抑郁的重要机制；（4）沉默肝脏组织的乙酸生成酶ACOT12增加小鼠易感性，诱导小鼠抑郁样行为，增加血清乙酸盐水平；（5）肝脏过表达ACOT12增加血清乙酸盐水平，表现出抗抑郁样作用；（6）单次腹腔注射乙酸盐(0.625 g·kg^-1)快速改善慢性社会挫败应激诱导的抑郁样行为，其抗抑郁作用可持续至少3天；（7）富含乙酸的山西陈醋灌胃(0.125mL·10 g^-1)3天逆转慢性社会挫败应激引起的社会接触比率和糖水偏好率降低；（8）乙酸选择性增加腹侧海马脑区组蛋白乙酰化水平；（9）沉默腹侧海马脑区乙酰辅酶A合成酶ACSS2取消乙酸的抗抑郁作用。结论 :慢性社会挫败应激通过诱导肝脏组织代谢重编程，导致肝源性乙酸输出减少，引起腹侧海马脑区组蛋白乙酰化水平降低，增加应激易感性，产生抑郁样行为。通过外源性补充乙酸可增加腹侧海马脑区组蛋白乙酰化，快速逆转慢性社会挫败应激诱导的抑郁样行为。

关键词

肝-脑轴 / 代谢重编程 / 应激易感性 / 乙酸 / 抑郁症