脑缺血再灌注损伤中的线粒体功能障碍机制与靶向治疗策略

摘要

脑缺血/再灌注损伤（cerebral ischemia/reperfusion injury,CI/RI）是血流恢复和再氧合后发生的一系列复杂的病理生理过程。线粒体是神经细胞能量代谢的核心，其功能障碍是导致细胞死亡的关键机制，主要包括以下四个方面：(1)线粒体受损：缺血缺氧直接抑制线粒体有氧呼吸和氧化磷酸化过程，导致三磷酸腺苷（ATP）耗竭。再灌注虽供氧恢复，但电子传递链（electron transport chain,ETC）功能受损，无法有效合成ATP；(2)活性氧（reactive oxygen species,ROS）爆发，再灌注期间，ETC复合体I和III功能异常导致氧气没有完全还原，产生大量的超氧阴离子等，激活多种酶系（如黄嘌呤氧化酶），影响ROS的生成；(3)线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore,mPTP）异常开放，胞内钙离子浓度急剧升高，并诱发mPTP的持续性开放，导致线粒体膜电位崩溃、离子渗透平衡失调、外膜破裂，释放凋亡诱导因子及细胞色素c(cytochromec,Cyto c)等促凋亡物质，最终不可逆地激活Caspase依赖或非依赖的细胞凋亡通路；(4)线粒体自噬通过PTEN诱导的激酶PINK1-Parkin依赖性泛素化途径进行，是线粒体生物合成是维持线粒体健康的关键。过度激活的线粒体自噬可能清除仍具功能的线粒体，而功能不全的自噬则无法有效清除受损线粒体。治疗策略：(1)线粒体转移疗法，使用外源性线粒体移植或细胞内线粒体转移，常见的线粒体转移方式分为隧道纳米管（tunneling nanotubes, TNTs）和细胞外囊泡(extracellular vesicle, EVs)。研究表明，星形胶质细胞的健康的线粒体会向氧糖剥夺/复氧（oxygen sugar deprivation/reoxygenation,OGD/R）的神经元转移，提升神经细胞的存活率；(2)靶向抗氧化治疗。线粒体靶向抗氧化剂米托蒽醌甲磺酸盐(mitoquinone,mesylate,MitoQ)，与线粒体膜电位结合，富集于线粒体基质，和能够高效清除线粒体内的ROS，减轻氧化损伤，在临床前研究中显示出显著的神经保护作用。文献表明，奇任醇（kirenol,K）作为豨莶草中的指标性成分能够通过调控CK2/AKT信号通路对大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）大鼠发挥神经保护作用；(3)抑制mPTP开放。研究证明，抑制剂如环孢菌素A(cyclosporin A,CsA)，以及天然产物银杏内酯K、白藜芦醇和麝香酮，均显示出抑制mPTP开放的效果，改善脑缺血再灌注损伤；(4)调节线粒体自噬。通过药物（如雷帕霉素）适度激活保护性线粒体自噬，通过调控PINK1/Parkin依赖或非依赖通路增强线粒体自噬，有助于清除氧糖剥夺诱导的过量ROS。线粒体功能障碍涉及能量危机、氧化应激等多个层面，以线粒体为靶点的治疗策略，通过线粒体转移、抗氧化、抑制mPTP与线粒体自噬等，为减轻脑缺血再灌注损伤提供了治疗思路与干预途径。

关键词

脑缺血再灌注 / 线粒体损伤 / 线粒体自噬 / 氧化应激 / 线粒体转移