星胶Sigma-1受体介导YL-0919快速抗抑郁作用及其机制研究

摘要

目的：本研究从分子、细胞与神经环路多个层面系统解析了盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的快速抗抑郁机制。方法：（1）采用病毒示踪、免疫荧光染色及透射电镜技术，评估皮质酮（CORT）暴露对星形胶质细胞Sigma-1受体（S1R）表达、线粒体超微结构及线粒体相关内质网膜（MAM）的影响；（2）运用活细胞钙成像、免疫共沉淀、免疫荧光定位及邻近连接技术，探讨S1R在原代星形胶质细胞钙信号转导中的作用机制；（3）结合在体钙信号记录与悬尾实验，分析YL-0919对CORT模型小鼠行为的影响，建立星形胶质细胞钙振荡与抑郁样行为之间的量化关系；（4）整合化学遗传学操控与在体钙成像，揭示星形胶质细胞钙信号对谷氨酸能神经元活性及行为表现的调控作用；（5）通过病毒介导的S1R过表达，系统评估星形胶质细胞S1R上调对CORT诱导行为表型及MAM结构的干预效果；（6）结合在体多通道电生理与全细胞膜片钳技术，考察星形胶质细胞S1R受体过表达对兴奋性突触传递的影响；（7）采用高尔基染色分析树突棘形态，并结合蛋白印迹检测突触蛋白表达，阐明S1R在突触可塑性中的调控作用。结果：（1） S1R对维持MAM结构稳定具有关键作用。CORT可降低星形胶质细胞线粒体定位的S1R表达，诱发线粒体断裂及MAM结构损伤；YL-0919通过上调S1R表达，有效逆转上述超微结构异常，改善抑郁样行为；（2） MAM的形成是S1R介导胞内Ca2⁺释放的必要条件。YL-0919可浓度依赖性地促进Ca2⁺释放，而敲低S1R则导致线粒体-内质网间距增大，Ca2⁺释放受阻；（3） S1R激活可恢复星形胶质细胞钙信号并快速改善抑郁行为。CORT小鼠表现为钙信号活性降低与抑郁样行为，YL-0919处理可显著恢复钙活性，缩短悬尾不动时间，且两者呈负相关；（4）星形胶质细胞通过谷氨酸–AMPA受体通路调控锥体神经元活性。化学遗传激活内侧前额叶皮层（mPFC）星形胶质细胞可增强神经元活性并产生抗抑郁效应，该效应可被NBQX或BD-1047阻断；（5）过表达mPFC星形胶质细胞S1R可改善CORT诱导的焦虑–抑郁行为，该作用依赖于S1R对MAM结构的稳定作用；（6）过表达星形胶质细胞S1R可增强谷氨酸能神经元的放电活性，恢复CORT小鼠mPFC锥体神经元的兴奋性；（7） S1R过表达还可增强CORT小鼠锥体神经元的树突复杂性、树突棘密度及突触相关蛋白表达，从而改善突触可塑性。结论：YL-0919通过激活S1R维持MAM结构稳定，调控星形胶质细胞内钙稳态，增强“星形胶质细胞–锥体神经元”微环路的突触传递效能，最终提高mPFC中锥体神经元的突触可塑性与兴奋性，发挥快速抗抑郁作用。

关键词

抑郁症 / 盐酸羟哌吡酮(YL-0919) / 星形胶质细胞 / Sigma-1受体 / 谷氨酸能锥体神经元

基金资助

科技创新2030-重大专项（No.2021ZD02009）; 山东省自然科学基金青年基金（No.ZR2025QC813）