5-HT2c Receptor Agonists Ameliorate Schizophrenialike Sensory Gating Deficit and Memory Impairment by Reversing Medial Prefrontal Cortex Excitation/Inhibition Imbalance

摘要

目的：阐明5-HT2C受体激动剂通过调节mPFC的“兴奋-抑制”平衡改善精神分裂症小鼠感觉门控与认知功能缺陷的神经机制。方法：采用MK801制备小鼠精神分裂症模型，FloxP-Cre、化学遗传学、膜片钳、多通道在体电理记录等技术研究5-HT2C受体激动剂的作用机制。结果：(1) 5-HT2C受体敲除小鼠的感觉门控、工作记忆（时序记忆）、长时记忆和自发活动均保持正常；(2)局部激动mPFC的5-HT2C受体可以改善精神分裂症小鼠的感觉门控缺失并可以诱发神经元产生动作电位；(3)采用化学遗传学技术兴奋mPFC 5-HT2C阳性神经元可逆转MK801诱导的感觉门控缺失、工作记忆（时序记忆）及长时程记忆障碍，但不影响高自发活动，表明5-HT2C受体激动剂可以通过提高mPFC神经元兴奋性改善精神分裂症感觉门控缺失及认知缺陷；(4)多通道在体电理记录表明，5-HT2C受体激动剂通过增强mPFC GABA能神经元放电，纠正MK801引发的mPFC“兴奋/抑制”失衡（即兴奋性升高）及γ振荡缺陷。(5)采用化学遗传学抑制mPFC GABA能神经元能阻断5-HT2C受体激动剂的治疗效应，而抑制谷氨酸能神经元无阻断作用。结论：5-HT2C受体激动剂通过兴奋mPFC GABA能神经元，扭转精神分裂症mPFC的“兴奋/抑制”失衡及γ振荡缺陷，从而逆转精神分裂症样的感觉门控与记忆缺失。

关键词

5-羟色胺2C受体 / 内侧前额叶 / “兴奋/抑制”失衡 / 感觉门控 / 工作记忆