Tet2介导的NLRP3炎症小体激活：帕金森病治疗的新靶点

摘要

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）的特征是黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元选择性丢失，残存的能神经元中出现富含α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）的路易小体（LBs），并伴随着神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍。然而，α-突触核蛋白驱动慢性神经炎症的具体机制尚未完全阐明。我们的研究发现，纤维状α-突触核蛋白可以特异性激活BV2细胞和原代小胶质细胞中NLR家族吡啶结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体，并释放白介素1β。Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(Tet2)蛋白是一种DNA去甲基化关键酶，我们的研究表明，纤维状α-突触核蛋白可以通过促进Tet2蛋白的积累，进而激活PI3k/Akt/mTOR通路抑制小胶质细胞自噬，而通过增强自噬可以抑制由纤维状α-突触核蛋白导致的NLRP3炎症小体的激活。此外，使用自噬增强剂雷帕霉素处理抑制了小胶质细胞介导的炎症反应，进而在体外和体内减轻了神经元的死亡。我们的结果表明，纤维状α-突触核蛋白激活NLRP3炎症小体依赖于自噬途径，进一步揭示了NLRP3炎症小体作为PD疾病的潜在治疗靶点。