尾侧中缝核介导胃源性α-突触核蛋白经脊髓上行传播的诱导PD的机制研究

摘要

目的：帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其主要的病理特征为黑质多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白累积。针对α-突触核蛋白的起源和传播，目前研究提出了“肠-脑轴”学说，即α-突触核蛋白起源于外周胃肠道中，并上行传播至中枢，诱导PD病变。但胃源性α-突触核蛋白如何传播至中脑黑质脑区尚不明确。本研究旨在通过构建小鼠胃源性α-突触核蛋白早期病理模型，探究在PD早期阶段α-突触核蛋白的病理传播及损伤位点。方法：使用腺相关病毒载体构建胃肌层神经丛过表达α-突触核蛋白PD模型，设立多个时间梯度，利用多种行为学综合评估PD表型，检测脊髓、迷走神经背核、各脑区α-突触核蛋白分布特征，神经元数量；构建尾侧中缝核过表达α-突触核蛋白模型，评估PD行为表型的进行性发展，检测蓝斑核、黑质致密部的α-突触核蛋白水平、神经炎症反应、神经元电活动及神经元数量。结果：胃源性α-突触核蛋白过表达后1个月经由脊髓上传，诱导尾侧中缝核5-HT神经元α-突触核蛋白累积和神经元丢失；过表达后2.5个月及7个月诱导蓝斑核及黑质神经元丢失；过表达后7个月诱导模型小鼠运动功能障碍及抑郁样行为。尾侧中缝核过表达α-突触核蛋白过表达后3周，诱导尾侧中缝核α-突触核蛋白聚集体、磷酸化α-突触核蛋白、路易小体含量增加，5-HT神经元丢失；过表达后3周，α-突触核蛋白沿5-HT神经轴突传播至蓝斑核及黑质致密部，诱导磷酸化α-突触核蛋白含量增加；过表达后14/26周，诱导尾侧中缝核、蓝斑核及黑质致密部星形胶质细胞及小胶质细胞激活、TNF-α及IL-1β含量增加；过表达后9/14/26周，诱导蓝斑核及黑质致密部神经元电活动障碍和神经元丢失，模型小鼠出现运动障碍及抑郁样表型。结论：胃源性α-突触核蛋白经脊髓上传至CRN，并通过CRN 5-HT神经元投射至蓝斑核及黑质致密部，诱导α-突触核蛋白累积，导致神经炎症、神经元电活动紊乱和神经元丢失。CRN是PD受损的早期核团和外周α-突触核蛋白上行传播中转站，CRN 5-HT神经元可能是干预PD的潜在靶点。

关键词

帕金森病 / 胃源性α-突触核蛋白 / 尾侧中缝核