基于内皮细胞功能对脑缺血再灌注损伤的治疗策略研究

摘要

脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI）是缺血性卒中重要的病理过程，而血管内皮细胞功能障碍是关键环节。内皮细胞功能完整性是血脑屏障结构和功能的基础，也是调节脑微循环、免疫炎症反应和氧化应激平衡的重要部分。在生理状态下，内皮细胞维持血脑屏障完整性，能够增殖、迁移并形成新的血管网络，为组织提供氧气和营养，并调节血管舒缩稳态，平衡凝血纤溶系统，保障脑血流与脑组织微环境稳定。在CIRI中，内皮细胞功能完整性遭到严重破坏，通过以下作用机制导致神经损伤加剧：(1)激活炎症反应级联。内皮细胞和神经胶质细胞释放称为危险相关分子模式（DAMPs）的分子，DAMPs激活内皮细胞聚集炎症细胞，启动一个级联反应，放大“内皮损伤-炎症”恶性循环，破坏血脑屏障的完整性和通透性，诱发脑水肿与神经毒性损伤；(2)加剧脑微循环障碍。内皮细胞损伤引发毛细血管床结构破坏，同时血小板黏附活化形成微血栓，导致再灌注后缺血区域仍无法恢复有效血流，形成“二次缺血”，持续剥夺神经细胞氧和营养物质的供应，从而加速CIRI进展；(3)氧化应激爆发。内皮细胞中线粒体功能障碍和酶系（如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶）过度激活，产生大量活性氧。过量的活性氧导致内皮细胞自身凋亡或坏死，活性氧激活NF-κB、NLRP3炎性小体等促炎通路，正反馈放大炎症反应，形成氧化应激-炎症的恶性循环。有研究表明，部分药物通过保护内皮细胞功能完整性从而改善脑缺血/再灌注损伤：红景天苷对大鼠脑缺血再灌注损伤有明显的治疗作用，在大脑中动脉阻塞（MCAO）模型的大鼠中，通过上调内皮细胞NO的合成，同时抑制基质金属蛋白酶9的表达，上调紧密连接蛋白（ZO-1、occludin和claudin-1）的表达，减少血小板的活化以及血小板和白细胞在内皮细胞上的黏附，从而减轻缺血后内皮细胞屏障功能的破坏，保护缺血后受损的内皮细胞屏障。丹参素钠（SDSS）通过靶向细胞内氯离子通道蛋白4(CLIC4)抑制NLRP3炎症小体介导的内皮细胞焦亡改善脑缺血/再灌注损伤。SDSS通过与CLIC4结合，抑制氯化物外排依赖性NLRP3炎性小体激活，减少细胞焦亡，从而减轻脑缺血/再灌注损伤。人参皂苷R通过上调神经调节蛋白1，激活其酪氨酸激酶ErbB4受体，进而激活下游PI3K/Akt/mTOR信号传导，从而抑制CIRI诱导的内皮细胞铁死亡，防止紧密连接丢失和血脑屏障破坏，保护大脑。因此，针对内皮细胞损伤机制的靶向干预成为脑缺血再灌注损伤治疗的新策略，通过恢复内皮细胞功能完整性，为CIRI的防治提供更全面的理论支撑与临床方案。

关键词

脑缺血再灌注损伤 / 内皮细胞 / 血脑屏障