基于神经炎症的抑郁症发病机制与靶向治疗研究

摘要

神经炎症假说作为抑郁症发病的核心机制，突破了传统单胺类神经递质理论的局限，该假说最早由Maes等人提出，基于此前研究发现，重症抑郁患者血浆中阳性急性期蛋白升高而阴性急性期蛋白降低，提示机体处于炎性状态；此外，临床中应用细胞因子治疗其他疾病时，约有1/3患者出现抑郁症状，表明免疫炎性过程可能与抑郁症的发病密切相关。该假说认为，在外周慢性应激、感染或自身免疫性疾病等因素影响下，先天免疫系统被异常激活，导致外周促炎细胞因子水平持续升高。这些炎症信号通过血脑屏障的渗漏区域、激活脑内皮细胞或迷走神经传入等途径传递至中枢神经系统，进而激活大脑固有的免疫细胞小胶质细胞。使其从静息态转化为活化态，加剧炎症反应，引发中枢神经炎症，从而导致抑郁症的发病。靶向神经炎症的治疗策略已成为研发新型抗抑郁药的重要方向。近年来，出现多种针对神经炎症的新型治疗策略：（1）细胞因子抑制剂中和过度表达的促炎因子。抗细胞因子单克隆抗体，如抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）抗体（英夫利昔单抗）在治疗抵抗性抑郁症患者中显示出对基线炎症水平高的患者效果更为显著；（2）新型给药系统与纳米技术精准靶向治疗。小胶质细胞膜仿生纳米颗粒（PDA-Mem@M）能同源靶向炎症部位，协同清除自由基和调节神经可塑性，提高血脑屏障穿透效率，精准递送，缩短起效时间；（3）小胶质细胞极化调控。调节小胶质细胞从M1向M2表型极化是治疗关键。研究表明，抑郁症患者血清中硫化氢（hydrogen sulfide, H²S）水平显著降低，且与抑郁严重程度呈负相关。长期地塞米松处理通过降低海马胱硫醚-β-合酶（cystathionine beta-synthase, CBS）表达和H²S水平，促进小胶质细胞向M1表型极化，增加促炎细胞因子释放，导致神经炎症和神经元损伤，最终引发抑郁样行为。而过表达CBS可通过增加H2S产生，抑制神经炎症反应，改善神经元形态，从而发挥抗抑郁作用。因此，神经炎症假说推动了对抑郁症异质性和复杂性的认识，将免疫系统与神经系统密切地联系起来，为发展靶向神经炎症通路的新型干预策略提供了关键理论基础和研究方向。

关键词

神经炎症 / 抑郁症 / 靶向治疗

基金资助

河北省重点研发计划项目生物医药专项（No.20372509D）; 河北省自然科学基金项目（No.H2020208032）