迷走神经在YL-IPA08抗焦虑效应中的作用研究

摘要

目的：YL-IPA08是本所自主合成的18KD转位蛋白（18kDa transporter protein, TSPO）配体。前期研究已证实，YL-IPA08具有显著的抗焦虑效应，且没有苯二氮艹_卓类药物镇静、戒断等副作用。迷走神经作为连接外周和中枢神经系统的重要桥梁，可以通过调节外周和中枢的免疫信号通路，参与介导多种神经精神系统疾病（如焦虑症，抑郁症等）的治疗。本研究旨在阐明外周免疫是否介导YL-IPA08的抗焦虑效应，该效应是否经由迷走神经介导。方法：（1）建立脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）和头孢克洛诱导的小鼠焦虑模型，探究YL-IPA08是否可以通过调节外周免疫发挥抗焦虑作用。（2）切断小鼠膈下迷走神经，反向验证迷走神经是否通过外周免疫调节参与YL-IPA08的抗焦虑作用。（3）通过RNA-seq技术研究YL-IPA08抗焦虑效应的下游通路，并通过多种分子生物学技术验证其对小胶质细胞活性及炎症因子水平的影响。结果：（1）在LPS和头孢克洛诱导的小鼠焦虑模型中，YL-IPA08(1.0 mg·kg^-1)显著改善小鼠在高架十字迷宫和开场实验中的焦虑样行为，提高新物体识别指数，改善小鼠的注意力，提示YL-IPA08可能通过调节外周免疫发挥抗焦虑作用。（2）膈下迷走神经切断后发现，YL-IPA08(1.0 mg·kg^-1)在头孢克洛诱导的小鼠焦虑模型中的行为学效应被取消，提示迷走神经通过外周免疫调节参与YL-IPA08的抗焦虑作用。（3） RNA-seq转录组以及免疫荧光和酶联免疫实验等研究发现，YL-IPA08能够显著抑制头孢克洛引起的前额叶皮层小胶质细胞激活（表现为Iba-1表达下调），及皮层与血清中促炎细胞因子IL-1β和TNF-α水平的升高，而迷走神经切断则阻断了该抗炎效果。结论：YL-IPA08通过迷走神经依赖性地发挥其抗焦虑、促认知和改善注意力的作用，其机制可能与调节神经免疫反应、抑制小胶质细胞激活和降低外周及中枢促炎因子水平密切相关。本研究揭示了迷走神经是YL-IPA08发挥治疗效应的关键，为新型抗焦虑药物的研究提供了实验依据。

关键词

焦虑障碍 / 迷走神经 / 炎症 / 18kDa转运蛋白