米氮平在不同营养状态下调控体重稳态及脂肪代谢的机制研究

摘要

目的：米氮平作为常用抗抑郁药，通过双重作用调节单胺类神经递质及其受体从而发挥抗抑郁作用。目前大部分临床研究显示，长期使用米氮平可诱发体重增加以及肥胖相关疾病（如糖尿病、高血压）的风险，但其影响体重的具体机制尚不明确。本实验探讨米氮平在脂肪代谢和摄食行为中的作用，阐明其在不同营养状态下通过差异化调控脂肪代谢和能量消耗影响体重稳态的分子机制。方法：建立不限食和限食两种饮食状态下米氮平给药小鼠模型，连续记录小鼠每日摄食量及每周体重变化，12周后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用RTqPCR检测小鼠下丘脑内食欲调控相关基因的mRNA水平，应用H&E染色观察小鼠脂肪组织的形态学特征并联合应用免疫组化、Western blot、RT-qPCR技术，系统分析脂肪组织中与脂肪摄取转运、脂肪生成、脂肪酸氧化、脂肪分解及产热相关基因的表达情况。采用β3-AR激动剂CL316,243模拟交感神经系统激活，以此评估改善脂肪组织功能及诱导脂肪组织产热作用。结果：自由饮食状态下，米氮平干预促进小鼠食欲，但不影响小鼠体重，并导致脂肪生成与代谢过程的协同减弱，抑制CL316,243诱导的小鼠脂肪组织产热；限制饮食状态下，米氮平干预促进小鼠体重减轻，脂肪减少，并增强小鼠的脂肪功能，促进CL316,243诱导的小鼠脂肪组织产热；同时米氮平对脂肪组织产热的影响依赖于不同营养状态下交感神经的支配。结论：在限制饮食状态下，米氮平介导NE-β-ARs-UCP1系统激活并影响外周代谢物分泌稳态，进而促进脂肪代谢，在摄食量保持一致的情况下导致体重减轻；而自由饮食状态下，脂肪组织对米氮平介导的NE能效应和外周代谢物敏感性下降，脂肪功能受到抑制，摄食量的增加并未对脂肪代谢和体重造成影响。

关键词

米氮平 / 体重 / 脂肪代谢

基金资助

国家自然科学基金项目（No.82101585）; 国家自然科学基金项目（No.82471541）